阿司匹林乙酰化修饰HDAC1抑制人结肠癌细胞HCT116增殖

Aspirin Regulates HDAC1 by Acetylation to Inhibit Human Colon Cancer Cell HCT116 Proliferation

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摘要大量研究表明阿司匹林具有重要的抗肿瘤作用.阿司匹林的乙酰基可以乙酰化大量蛋白质,从而影响体内的乙酰化水平,但其乙酰化作用在抗肿瘤上的具体机制还不清楚.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)已用于肿瘤治疗或处于临床研究,通过抑制组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDACs)的去乙酰化酶活发挥抗癌作用.组蛋白去乙酰化酶1(Histone Deacetylasel,HDAC1)是Zn2+依赖的Ⅰ类HDAC家族成员,在多种癌症中表达上调,是组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone Deacetylase Inhibitors,HDACi)发挥抗癌作用最关键的靶点之一.在抗肿瘤的过程中,阿司匹林是否乙酰化调控HDAC1尚未见报道.在本文中,我们发现阿司匹林可以乙酰化HDAC1并抑制其去乙酰化酶活,赖氨酸(K)200位点是阿司匹林乙酰化HDAC1的关键位点.有趣的是,HDAC1可以对自身去乙酰化,但不能发生在K200上.沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1),而不是HDAC1,可以对HDAC1的K200位点去乙酰化.进一步细胞学实验发现,在敲除HDAC1的人结肠癌HCT116细胞中,阿司匹林不再抑制HCT116细胞增殖,回补HDCA1的K200Q突变体也无法恢复HCT116细胞增殖,提示阿司匹林可能通过靶向HDAC1发挥抗HCT116细胞增殖作用.