摘要目的:高分化乳头状间皮肿瘤(well-differentiated papillary mesothelial tumor,WDPMT)是一种罕见的间皮细胞源性肿瘤,通常呈惰性生物学行为.WDPMT诊断面临挑战,主要因其组织形态学特征与恶性间皮瘤(malignant mesothelioma,MM)及原位间皮瘤(mesothelioma in situ,MIS)存在重叠,易导致误诊及不当治疗.本研究基于单中心回顾性分析,系统评估BRCA1相关蛋白1(BRCA1 associated protein 1,BAP1)免疫组织化学表达联合周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测在WDPMT诊断中的价值,并探讨"BAP1核表达保留且CDKN2A基因无缺失"这一分子表型作为鉴别WDPMT与MM、MIS的关键标志物的阴性预测价值.方法:回顾性收集南京大学医学院附属鼓楼医院病理科2010年1月至2024年12月期间确诊的11例WDPMT病例资料.所有标本均行苏木精-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色及免疫组织化学染色.免疫组织化学染色采用EnVision两步法,所用抗体包括间皮标志物[D2-40、HBME-1(Hector Battifora mesothelial-1)、钙视网膜蛋白(calretinin)、细胞角蛋白7(cytokeratin 7,CK7)、Wilms瘤基因1(Wilms tumor gene 1,WT-1)]、配对盒基因8(paired box gene 8,PAX8)、BAP1、Ki-67.4例患者接受荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测,以评估9p21染色体位点上的CDKN2A基因状态.通过电话随访及电子病历系统回顾患者长期预后信息,终点为WDPMT相关复发、进展、转移或死亡.整合组织形态学特征与分子标志物,以构建诊断路径.结果:11例WDPMT患者中,男6例,女5例,年龄41～73(平均59)岁.病变部位以盆、腹腔最为常见(9例,81.8%),胸膜及睾丸鞘膜各有1例.8例(72.7%)患者在确诊WDPMT时伴有其他系统肿瘤或癌前病变.低倍镜(×100)下,肿瘤呈宽大乳头状结构,乳头分支少,间质较宽且呈黏液样;高倍镜(×400)下,乳头表面被覆细胞呈扁平至立方状,无明显异型性,核仁不明显,核分裂象罕见;局部区域可见肿瘤细胞浸润间质,结构稍显复杂,但未见深部浸润及促结缔组织增生性反应.免疫组织化学检测结果显示,肿瘤细胞间皮标志物及PAX8均呈弥漫强阳性.所有患者均为BAP1细胞核阳性表达,未见缺失;Ki-67增殖指数<5%.4例患者均未检出CDKN2A基因缺失.随访6～132个月(中位时间17个月).10例患者未见WDPMT相关复发或进展,其中2例失访,2例因伴发其他恶性肿瘤死亡,6例无病生存.1例于术后17个月出现腹水播散,后续细胞学及活检证实为上皮样恶性间皮瘤,提示其初诊可能为MIS.结论:WDPMT具有特征性的BAP1核表达保留联合CDKN2A基因无缺失分子表型,该表型与宽大乳头状结构、温和细胞形态及低Ki-67指数共同构成其惰性生物学行为的病理基础.BAP1保留表达在鉴别WDPMT与MM、MIS中具有较高的阴性预测价值.未能满足此分子表型的WDPMT病例存在误诊为MM或MIS的风险.因此,推荐对所有疑似WDPMT病例常规进行BAP1免疫组织化学及CDKN2A FISH检测.仅当同时满足形态学温和及BAP1保留/甲硫腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase,MTAP)保留/CDKN2A基因无缺失三联分子表型时,方可确诊WDPMT,以避免误诊及临床过度或不足治疗.