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酒精通过TLR4/NOX4/IL-6通路致胰腺腺泡细胞铁死亡激活胰腺星状细胞在胰腺炎进展中的作用机制

Effect of alcohol on the progression of pancreatitis through the pancreatic stellate cells activated by ferroptosis of pancreatic acinar cells via the TLR4/NOX4/IL-6 signaling pathway

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摘要目的探讨酒精作为高风险因素致大鼠模型胰腺炎和TLR4抑制剂缓解胰腺炎进展的作用机制.方法 30只雄性、刚断奶的SD大鼠随机分为Control组、Vehicle组、Alcohol组、Alcohol+LPS(Model)组、TLR4抑制剂+Model组,每组6只.建立酒精联合脂多糖(LPS)诱导的胰腺炎大鼠模型.Western blot测定大鼠胰腺组织中谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)、花生四烯酸脂氧合酶5(ALOX5)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Toll-样受体4(TLR4)和NADPH氧化酶4(NOX4)的表达水平.ELISA法测定白细胞介素-6(IL-6)、活性氧自由基(ROS)和丙二醛(MDA)的水平.HE染色和组织病理学分析大鼠胰腺组织损伤情况.结果与Control组比较,Alcohol组和Alcohol+LPS(Model)组大鼠胰腺组织铁死亡标志物GPx4和ALOX5表达水平上调(P＜0.05);胰腺星状细胞标志物α-SMA表达水平上调(P＜0.05);TLR4和NOX4表达水平上调(P＜0.05);IL-6、ROS和MDA水平上调(P＜0.05).Control组和Vehicle组大鼠胰腺组织腺泡细胞排列紧凑,细胞形态规则,无明显肿胀或皱缩的细胞;Alcohol组和Alcohol+LPS(Model)组腺泡细胞皱缩、细胞数量减少,腺泡细胞间隙浸润大量免疫细胞(胰腺星状细胞),Alcohol+LPS(Model)组比Alcohol组炎症损伤情况严重.与Alcohol+LPS(Model)组比较,Model+TLR4 inhibitor组部分逆转了上述指标(P＜0.05)和胰腺炎症性损伤程度.结论酒精通过TLR4/NOX4/IL-6通路致胰腺腺泡细胞铁死亡,激活胰腺星状细胞,促进胰腺炎进展,给予TLR4抑制剂治疗可缓解疾病进展.