摘要目的:内质网应激抑制剂(integrated endoplasmic reticulum stress inhibitor,ISRIB)是内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)中蛋白激酶 R 样内质网激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)信号通路的抑制剂,可改善老年小鼠的空间记忆及工作记忆能力.ERS与氧化应激存在多种相互作用,但是ISRIB是否通过调节ERS与氧化应激之间的平衡,进而参与认知损伤,仍有待进一步明确.本研究旨在探讨ISRIB对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠认知损伤的改善作用及其机制.方法:将8周龄雄性ICR小鼠随机分为生理盐水对照(normal saline,NS)组、LPS组和ISRIB+LPS组.NS组和LPS组连续7 d注射等体积生理盐水,LPS组小鼠于第7天腹腔注射LPS(0.83 mg/kg)建立认知损伤模型,ISRIB+LPS组小鼠连续7 d腹腔注射ISRIB(0.25 mg/kg),第7天注射ISRIB 30 min后给予LPS(0.83 mg/kg).采用新位置识别实验(novel place recognition test,NPRT)检测小鼠的认知能力,实时荧光定量PCR检测小鼠海马组织和前额叶皮质组织中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)及抗氧化相关基因超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase-1,SOD-1)和过氧化氢酶(catalase,CAT)mRNA表达水平的变化,检测小鼠海马组织和前额叶皮质组织中氧化应激标志物丙二醛(malondialdehyde,MDA)、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)和氧化型谷胱甘肽(oxidized-glutathione,GSSG)的含量.结果:与NS组相比,LPS组小鼠的新位置识别比明显下降,海马组织中NOS-1、NOS-2和NOS-3的mRNA表达水平均显著上调,SOD-1和CAT的mRNA表达水平均显著下调,MDA和GSSG的含量均显著增加,而GSH的含量显著减少,GSH/GSSG的比值减小(均P＜0.05).与LPS组相比,LPS+ISRIB组小鼠的新位置识别比明显升高,海马组织中NOS-1、NOS-2和NOS-3的mRNA表达水平均显著下调,SOD-1和CAT的mRNA表达水平均显著上调,MDA和GSSG的含量均显著下降,而GSH的含量显著增加,GSH/GSSG的比值增加(均P＜0.05).但在小鼠前额叶皮质组织中无上述改变.结论:ISRIB通过恢复海马组织中氧化-抗氧化的平衡改善LPS所致小鼠认知损伤.