摘要乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一,其高发病率及高病死率严重威胁女性健康.研究表明转录因子叉头框蛋白O(forkhead box O,FoxO)3a在乳腺癌的发生、发展中扮演关键角色,尤其在调控细胞凋亡中具有重要功能.FoxO3a是FoxO家族的重要成员,通过调控细胞凋亡和细胞周期等过程发挥肿瘤抑制作用.在乳腺癌细胞中,FoxO3a作为磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶 1(serum and glucocorticoid regulated kinase 1,SGK1)等上游通路的下游枢纽,通过核质穿梭及转录活性变化,精细调控Bcl-2相互作用介导的细胞死亡蛋白(Bcl-2 interacting mediator of cell death,Bim)、p53 上调的凋亡调节因子(p53 upregulated modulator of apoptosis,PUMA)等凋亡相关靶基因的表达,影响细胞的生存或死亡.此外,多种天然化合物及联合治疗可通过恢复或增强FoxO3a活性诱导乳腺癌细胞凋亡,并在一定程度上克服耐药.系统揭示FoxO3a信号网络的复杂性及其在乳腺癌治疗中的双重角色,可为理解肿瘤耐药机制及制订以FoxO3a为靶标的精准治疗策略提供关键理论依据.未来研究应进一步明确FoxO3a不同剪接变体及FoxO家族成员的功能差异,解析其在肿瘤微环境中功能转换的分子机制,并推动基于FoxO3a通路活性的生物标志物及靶向药物的临床转化.