摘要目的 基于网络毒理学方法和体内实验验证探讨槟榔对口腔黏膜下纤维化的影响及作用机制.方法 通过TCSMP和Swiss数据库筛选槟榔潜在活性成分对应靶点,利用GeneCards、Disgenet数据库得到口腔黏膜下纤维化(oral submucosal fibrosis,OSF)疾病相关靶点.将交集靶点上传至STRING数据平台构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,再采用Metascape数据平台进行基因本体(gene ontology,GO)功能和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析.采用槟榔水提取液低、中、高浓度干预大鼠口腔黏膜,大鼠开口度、病理形态学、免疫组织化学等检测对网络毒理学结果进行验证.结果 网络毒理学结果表明槟榔 52个成分中含有 587个相关靶点,OSF相关靶点 761个,二者交集靶点 72个.PPI网络分析结果显示,白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、细胞凋亡调节因子Bcl-2(apoptosis regulator Bcl-2,BCL2)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、细胞肿瘤抗原p53(cellular tumor antigen p53,TP53)可能是槟榔影响OSF的关键靶点.KEGG通路富集分析获得PI3K-Akt信号通路、AGE-RAGE信号通路、松弛素信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药等信号通路.动物实验结果显示,中、高剂量组开口度值较对照组、低剂量组差异有统计学意义(P<0.05),HE染色、Masson染色表明中、高剂量组出现不同程度的纤维化病变,免疫组织化学结果提示槟榔水提取液上调IL-6、TNF-α等炎性因子,且呈一定的剂量相关性.结论 槟榔可能通过上调IL-6、TNF-α等关键炎性因子以介导炎症反应诱导口腔黏膜下纤维化的发生.