换一批摘要组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关.研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平.本研究以对HDAC4 具有一定活性的丁酸钠(Sodium Butyrate,NaBu)为结构基础,采用基于片段的药物设计方法(Fragment-based drug design,FBDD)设计出五个小分子化合物SBD1、SBD2、SBD3、SBD4 和SBD5,进而综合利用分子对接、分子动力学模拟以及ADMET预测等分子模拟方法对这些化合物与HDAC4 的作用模式进行了探索.结合自由能结果显示在丁酸钠的结构基础上适当延长linker并在尾部引入芳香环,可以有效增强此类抑制剂与HDAC4 的结合强度.通过能量分解和氢键分析考察了新抑制剂与HDAC4 之间的关键相互作用.此外,通过ADMET预测,所有新设计的丁酸钠衍生物均具有良好的类药性和药代动力学特性,可以作为潜在的HDAC4 抑制剂.研究结论可以为新型HDAC4 抑制剂的设计提供理论基础.
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关键词
组蛋白去乙酰化酶4抑制剂基于片段的药物设计分子动力学模拟分子力学/广义波恩模型表面积ADMET预测HDAC4 inhibitorfragment-based drug designmolecular dynamics simulationMM/GBSAADMET prediction
分类号
O641
栏目名称
DOI
10.3969/j.issn.1004-1656.2023.07.007
发布时间
2023-07-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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