摘要目的 评估组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)在糖尿病肾病小鼠足细胞损伤中的作用.方法 ①选用8周龄雄性CD-1小鼠,链脲佐菌素(streptozocin,STZ)诱导糖尿病肾病模型,成模后分为4组:对照+溶剂组(CTL+Veh,n=5),对照+CAY10603组(CTL+CAY10603,n=3),糖尿病肾病+溶剂组(STZ+Veh,n=9),糖尿病肾病+CAY10603组(STZ+CAY10603,n=7).CTL+Veh组和CTL+CAY10603组小鼠不造模,STZ+Veh组和STZ+CAY10603组造糖尿病肾病模型,4组均每天1次腹腔注射溶剂或5 mg/kg的HDAC6特异性抑制剂CAY10603,持续2周.CAY10603治疗2周后,主要通过尿蛋白/肌酐比值和肾脏病理评估其疗效.②培养体外人足细胞,细胞分为4组:对照组,转化生长因子β(transforming growh factor-β,TGFβ)组,TGFβ+CAY10603(250 nmol/L)组,TGFβ+CAY 10603(500 nmol/L)组.对照组不加药,后3组给予5 ng/μL TGFβ刺激足细胞36 h,后2组再加入不同剂量的CAY10603继续刺激12 h.通过蛋白免疫印迹,主要检测CAY10603对NLRP3炎症小体的抑制作用.③建立HDAC6基因敲除小鼠,STZ诱导糖尿病肾病模型,小鼠分为4组:C57BL/6J野生型组(WT,n=6),HDAC6基因敲除组(HDAC6 KO,n=6),野生型小鼠糖尿病肾病组(WT+STZ,n=10),HDAC6基因敲除小鼠糖尿病肾病组(HDAC6 KO+STZ,n=9).造模成功16周后取材,主要评估尿蛋白/肌酐比值和肾脏病理变化.结果 经过2周治疗,与STZ+Veh组相比,STZ+CAY10603组小鼠尿蛋白/肌酐比值降低(P＜0.05),有效改善肾小球系膜增宽(P＜0.05).CTL+Veh组和CTL+CAY10603组各项指标差异无统计学意义.在体外足细胞中,与对照组相比,TGFβ组出现NLRP3炎症小体活化,CAY10603治疗可抑制NLRP3炎症小体活化,以高剂量组表现明显(P＜0.05).与WT组比较,WT+STZ组尿蛋白/肌酐比值增高(P＜0.05),表现出显著的肾小球硬化,足细胞数量丢失.与WT+STZ组相比,HDAC6 KO+STZ组有效降低了小鼠的尿蛋白/肌酐比值(P＜0.05),改善了肾脏病理变化.WT组和HDAC6 KO组上述差异则无统计学意义.结论 抑制HDAC6可通过阻止NLRP3炎症小体活化缓解糖尿病肾病小鼠蛋白尿和足细胞损伤.