摘要目的 炎症与纤维化是糖尿病肾病(DN)的重要病理特征.雷公藤甲素(TP)具有抗炎抗纤维化作用,但其改善DN的机制尚未明确.CREKA(半胱氨酸-精氨酸-谷氨酸-赖氨酸-丙氨酸)五肽可特异性结合纤维连接蛋白(FN),CREKA修饰脂质体(CREKA-Lip)是一种新型FN靶向给药系统.本研究旨在探究TP对糖尿病db/db小鼠的治疗作用,并评估CREKA-Lip包载能否增强TP疗效并降低其多器官毒性.方法 8周龄糖尿病db/db小鼠随机分组,经尾静脉每周2次分别注射溶剂、游离TP或CREKA-Lip/TP,持续10周.检测尿液及血清指标;收集肾脏、心脏、肝脏和睾丸进行病理学评估;基于Cytoscape平台结合插件构建蛋白互作网络并筛选核心靶点,明确TP抗DN的作用靶点;通过qPCR、Western blot、免疫组化及免疫荧光法检测DN糖尿病小鼠肾脏及高糖处理的小鼠系膜细胞、足细胞中炎症、纤维化、凋亡及脂代谢相关指标.结果 TP给药可降低糖尿病小鼠空腹血糖,减轻肾小球系膜区扩张,显著抑制肾脏炎症反应、纤维化及细胞凋亡,并改善脂代谢紊乱.网络药理学、分子对接及转录组学联合分析表明,TP通过抑制JAK2-STAT1信号通路改善DN.体外实验证实,TP通过抑制高糖诱导的JAK2-STAT1通路磷酸化,减少系膜细胞胶原生成,减轻足细胞凋亡并改善脂代谢.此外,与游离TP相比,CREKA-Lip/TP能更有效且稳定地降低尿白蛋白/肌酐比值(ACR),对系膜区扩张的抑制作用更强,且给药期间未诱发全身毒性.结论 TP通过抑制JAK2-STAT1通路活化,改善肾脏炎症、纤维化、凋亡及脂质稳态,从而减轻DN.基于CREKA-Lip的FN靶向递送可增强TP疗效并降低多器官毒性.