换一批单细胞图谱揭示阿尔茨海默病模型小鼠小胶质细胞对衰老程序的病理性放大及蛋白质稳态崩溃
Single-cell atlas reveals pathological amplification of aging programs and proteostasis collapse in microglia of Alzheimer's disease mice
摘要目的 探究阿尔茨海默病(AD)小胶质细胞与自然衰老的内在关联,及其在介导微环境蛋白质稳态中的作用.方法 整合 18 个公共数据集近 169 万个脑单细胞及单核转录组数据,运用深度生成模型进行批次校正与注释.构建"转录组衰老评分"以比对自然衰老与 AD 小鼠小胶质细胞的转录重塑特征.通过脑切片多重免疫荧光染色验证蛋白稳态及溶酶体分子的原位表达.引入 Trem2 缺失模型探讨调控机制.结果 AD 病理显著加速疾病相关小胶质细胞晚期亚群(DAM-Late)的随龄累积.AD 与自然衰老转录表达呈显著正相关(R=0.481),表现为对衰老介导的脂代谢与溶酶体程序的"病理性放大".代谢压力导致小胶质细胞蛋白稳态崩溃,AD 小鼠下丘脑区域单细胞承载的 αB-CRYSTALLIN、CD68 及 UBC 颗粒面积与数量显著增加.TREM2 是启动代偿程序的关键开关,其缺失导致细胞陷入表型去耦合与功能代偿衰竭.结论 AD 小胶质细胞的病理激活显著放大了内源性衰老特征.持续病理压力下的适应性代偿最终可能介导微环境及相邻细胞蛋白质稳态严重受损.
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栏目名称
DOI
10.16352/j.issn.1001-6325.2026.06.0791
发布时间
2026-06-05（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
国家自然科学基金（32293213）
北京协和医学院高层次人才培养项目（3332024218）
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