摘要目的 分析2019-2024年临床慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者恩替卡韦(ETV)基因型耐药突变检出特征,以期揭示ETV耐药模式的转变规律,为临床合理抗病毒治疗提供依据.方法 收集2019年7月-2024年6月在解放军总医院第五医学中心接受HBV耐药突变检测及核苷(酸)类似物(NAs)治疗的4697例慢性HBV感染患者进行回顾性分析;根据是否检出ETV耐药基因突变,将患者分为ETV耐药突变组(n=547)与无ETV突变组(n=4150).从患者血清中提取病毒基因组,采用单管巢式PCR方法扩增HBV反转录酶(RT)区,分析NAs耐药相关位点的突变情况;结合临床资料,采用logistic回归分析耐药相关危险因素.结果 在4697例患者中,547例(11.6%)检出ETV耐药基因突变.ETV耐药突变主要出现在既往接受过NAs治疗的患者中,以拉米夫定(LAM)→ETV序贯治疗(66.5%)和LAM→阿德福韦酯(ADV)→ETV治疗(20.0%)为主.在检测到的59种ETV耐药突变模式中,基于rtS202位点的突变最常见,共302例(55.2%);基于rtT184位点的突变共233例(42.6%),基于rtM250位点的突变共71例(13.0%).ETV耐药突变组的男性比例、年龄、谷丙转氨酶、HBV DNA载量、HBeAg阳性率、HBV基因C型、肝硬化及LAM治疗史的比例均明显高于无ETV突变组(P<0.05).多因素分析结果显示,年龄≥45岁、HBeAg阳性、HBV DNA≥3.0 log10 IU/ml、HBV基因C型、肝硬化及LAM治疗史是ETV耐药突变的独立危险因素.在184例接受基于富马酸替诺福韦(TDF)/富马酸丙酚替诺福韦(TAF)挽救治疗的随访患者中,48周时有148例(80.4%)实现病毒学应答,其中接受TAF+聚乙二醇干扰素α(PEG IFN-α)的2例患者实现HBeAg血清学转换.结论 ETV作为当前指南推荐的一线核苷类强效口服抗病毒药物,其临床耐药突变模式正在演变为以rtS202G+rtL180M+rtM204V突变为主.年龄较大、HBeAg阳性、HBV DNA高载量、HBV基因C型、肝硬化及LAM治疗史为ETV耐药突变主要危险因素.针对ETV耐药患者,基于TDF/TAF+PEG IFN-α的挽救治疗可能是实现功能治愈的有效方案.