新型5-羟色胺2A受体拮抗剂的设计、合成及活性评价

Design,synthesis and activity evaluation of novel 5-HT2A receptor antagonists

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摘要目的通过基于结构与机制的药物设计、合成及生物活性评价,发现具有全新结构的5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂分子,并探索其构效关系.方法通过对匹莫范色林与5-HT2A受体的分子对接、动力学模拟及结合自由能计算,分析匹莫范色林与5-HT2A受体的相互作用模式.基于此研究结果,以匹莫范色林为先导化合物,设计具有全新结构的5-HT2A受体拮抗剂目标化合物.根据目标化合物的结构,分别设计了合成路线.以甲醛杂环或甲腈杂环为原料,通过还原胺化和还原反应得到甲胺杂环中间体,进一步与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶通过CDI脲合成法得到目标化合物.在细胞水平测试目标化合物对5-HT2A受体的拮抗活性,在小鼠甩头致幻模型上测试目标化合物的抗幻觉作用.结果共合成12种未见文献报道的目标化合物,其结构经高分辨质谱、1H-NMR谱和13C-NMR谱确证.活性测定结果表明,化合物6a、6c和6d显示较好的5-HT2A受体拮抗活性,IC50值分别为120、152和285 nmol/L,化合物6c和6d表现出较好的小鼠抗幻觉活性,抑制率分别为97.0％和82.9％(10 mg/kg).结论化合物6c和6d有较好的5-HT2A受体拮抗活性和抗幻觉活性,值得进一步结构优化改造.目标化合物的构效关系表明,5-HT2A受体侧边口袋对含碱性N原子杂环的排斥作用和对不含碱性N原子杂环的容纳能力显著影响拮抗剂的体内外作用效果.