摘要目的 探讨组蛋白去乙酰酶8(histone deacetylase 8,HDAC8)抑制剂PCI-34051对坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)小鼠肠道损伤的保护作用及其与铁死亡(Ferroptosis)的关系,并通过体外实验进一步验证HDAC8在肠上皮细胞铁死亡中的作用机制.方法 选取40只出生8～11 d SPF级雄性C57BL/6小鼠,随机分为对照组、NEC 组、HDAC8 低表达组(NEC+PCI-34051)、HDAC8 低表达+Erastin 组(NEC+PCI-34051+Erastin)及NEC+Erastin组(每组8只).采用缺氧加冷应激法建立NEC模型,给予HDAC8抑制剂PCI-34051(20mg/kg)及/或铁死亡诱导剂Erastin(40 mg/kg)腹腔注射,每日1次,共14 d.检测肠道组织病理学变化、氧化应激及炎症指标、铁死亡相关蛋白(SLC7A11、GPX4、p53)表达及线粒体超微结构.同时采用小鼠肠上皮细胞系IEC-6进行体外实验,分为对照组、Erastin组、HDAC8低表达组(PCI-34051)、HDAC8过表达组(ADV-HDAC8)及HDAC8 低表达+SLC7A11 敲低组.通过 qRT-PCR 与 Western blot 检测 HDAC8、SLC7A11、GPX4 及ACSL4的表达,并检测细胞活性变化.结果 与对照组相比,NEC组小鼠肠道结构紊乱,炎性细胞浸润明显,GSH 下降(P＜0.001),MDA、ROS 及 Fe2+升高(P＜0.001),SLC7A11 和 GPX4 表达下降(P＜0.001),p53 升高(P＜0.001);HDAC8低表达组肠道组织损伤明显减轻,GSH表达增加,MDA、ROS及Fe2+降低,SLC7A11和GPX4表达增加,p53降低(P＜0.001).Erastin干预可部分逆转PCI-34051的保护作用.体外实验结果一致:Erastin诱导IEC-6细胞铁死亡,HDAC8抑制上调SLC7A11和GPX4并提高细胞活性,而HDAC8过表达或SLC7A11敲低均增强铁死亡表型(P＜0.001).结论 HDAC8抑制剂PCI-34051可通过上调SLC7A11/GPX4、抑制p53信号通路,减轻NEC小鼠及肠上皮细胞的氧化应激、炎症反应及线粒体损伤,其保护作用与抑制铁死亡密切相关.