基于集成机器学习和分子对接方法筛选新型的BTK抑制剂

Screening of Novel BTK Inhibitors Based on Ensemble Machine Learning and Molecular Docking Method

二维码有效期 120s

摘要布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)在B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病等多种生物学过程中发挥重要作用,因此,抑制BTK是治疗多种疾病的一种有效策略.为了开发一种基于机器学习的虚拟筛选方法,以识别潜在的BTK抑制剂.首先,通过收集了一个由3 499个活性BTK抑制剂和7 927个非活性化合物组成的数据集,并使用3种分子描述符和6个机器学习算法构建了 18个分类模型和2种集成分类模型.模型性能评估显示,基于直径为4的扩展连接指纹(extend-ed-connectivity fingerprint with diameter 4,ECFP4)描述符和深度神经网络(deep neural network,DNN)、随机森林(random forest,RF)、支持向量机(support vector machine,SVM)算法构建的集成模型更加准确可靠.接着,利用最佳集成模型从ZINC数据库中的5 ×106个分子中筛选出93个潜在的新型的BTK抑制剂,通过分子对接进一步分析它们与BTK蛋白晶体的结合模式.最终筛选出6个具有高亲和力的BTK抑制剂,它们能与活性口袋中的关键的氨基酸残基Thr474、Glu475、Met477、Cys481和Asp539等形成稳定的氢键相互作用.预测的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity,ADMET)参数表明这些候选化合物具有良好的药代动力学参数和安全性.分子动力学模拟进一步说明了这些化合物能与BTK蛋白稳定结合,有望成为开发新型BTK抑制剂的先导化合物.