摘要目的 在体内外探讨多粘菌素E(COL)单用或联合头孢他啶-阿维巴坦(CAZ-AVI)对泛耐药铜绿假单胞菌(XDR-PA)防耐药突变能力的影响,为防止COL进一步耐药的产生提供理论依据.方法 采用琼脂平板倍比稀释法测定CAZ-AVI和COL单药对10株XDR-PA的最低抑菌浓度(MIC).应用肉汤法富集浓度为1010 CFU/mL的细菌,琼脂平板倍比稀释法测定上述抗菌药物单用及联合使用对XDR-PA的防耐药突变浓度(MPC);建立兔组织笼感染模型,分别以生理盐水,三种剂量COL[2.5、3.75、5 mg/(kg·d)]单用或基础剂量COL[2.5 mg/(kg·d)]联合CAZ-AVI[(50+12.5)mg/(kg·d)]进行治疗,探讨兔组织笼感染模型中药物浓度与耐药突变菌形成的相关性;对体内筛选出的COL耐药突变株二组分系统PmrAB、PhoPQ、ParRS和CprRS进行PCR扩增并测序分析.结果 COL对10株XDR-PA均敏感,MIC范围为0.25～2 mg/L;CAZ-AVI对8株XDR-PA表现为敏感,2株耐药.COL单用对10株XDR-PA的MPC范围是64～256 mg/L,联合CAZ-AVI时MPC范围降低为4～16 mg/L.在兔组织笼模型中,COL的浓度在2 h达到峰值,在一次给药间隔内其浓度均都在耐药突变选择窗(MSW)内.当给与不同剂量COL单药治疗时,XDR-PA的菌量在治疗一次后细菌的生长明显受到抑制,但在24 h后又恢复至原有的水平.当基础剂量COL联合CAZ-AVI时,组织笼内PA的菌量保持持续下降趋势,未出现恢复生长的现象.在COL单药组中均筛选出耐药突变株,每组随机选择5株,其对COL的MIC范围为8～128 mg/L,基因突变多发生在PmrB和ParS.结论 COL与CAZ-AVI联合使用可降低其单用对XDR-PA的防耐药突变浓度,缩小MSW,有效保护COL抗菌活性.