换一批基于PI3K-AKT/MAPK为关键事件构建PFAS-视网膜母细胞瘤有害结局路径
Constructing adverse outcome pathway for per-and polyfluoroalkyl substances and retinoblastoma based on PI3K-AKT/MAPK signaling pathway
摘要[背景]全氟和多氟烷基物质(PFAS)暴露与多种癌症相关,近期研究发现亦可能增加新生儿罹患视网膜母细胞瘤(RB)的风险,然而致病机制尚不明确.[目的]通过构建基于公共数据库的PFAS-RB有害结局路径(AOP)框架,以阐明PFAS与RB之间关联的潜在机制.[方法]通过比较毒理基因组学数据库获取化合物与疾病互作基因,经京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析与先验知识确定关键毒性扰动通路.R语言软件的"Pathview"包进一步分析预测分子起始事件、关键事件及其相关表型,绘制基因-分子的互作毒性通路网络图.分子对接技术验证PFAS与上游受体亲和力.借鉴经典AOP构建方法,构建了一个以毒性通路为核心的AOP框架.[结果]通过KEGG富集分析结合已有的先验知识,确定PI3K-AKT/MAPK信号通路作为PFAS诱导RB发生过程中的潜在毒性通路.受体酪氨酸激酶(RTKs)激活为分子起始事件,关键分子原癌基因如RAS和AKT以及核因子κB(NF-κB)活化,抑癌基因P53被抑制.本研究中测算的14种PFAS与大多数RTKs间具有良好的结合活性;其中,氯代多氟醚磺酸盐(Cl-PFESAs)与各个受体间的对接结合能较低,预测的分子对接结果较好;与恶性肿瘤密切相关的原癌基因酪氨酸蛋白激酶、表皮生长因子受体以及神经营养性酪氨酸激酶受体 1为预测分子对接结果最好的受体.[结论]PI3K-AKT/MAPK信号通路可能是PFAS作为RB高危因素的潜在毒理学机制.
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关键词
全氟和多氟烷基物质视网膜母细胞瘤有害结局路径PI3K-AKT/MAPK信号通路per-and polyfluoroalkyl substancesretinoblastomaadverse outcome pathwayPI3K-AKT/MAPK signaling pathway
分类号
R114
栏目名称
DOI
10.11836/JEOM24387
发布时间
2025-02-18
基金项目
国家重点研发计划（2022YFC2705004）
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