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SGLT2抑制剂在雄性小鼠缺血再灌注急性肾损伤中的保护作用及对HIF-1α的影响

Protective effects of SGLT2 inhibitors on the ischaemia-reperfusion-induced acute kidney injury in male mice and their impact on HIF-1α

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摘要目的 1.探讨SGLT2抑制剂(SGLT2i)—达格列净(DAPA)在缺血再灌注(IR)所致急性肾损伤(AKI)中的保护作用;2.探讨在这一保护过程中,SGLT2i对缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的影响.方法 1.通过夹闭HIF-1α基因敲除Cre小鼠及未敲除HIF-1α基因的flox小鼠双侧肾蒂血管,制备肾IR所致的AKI模型,在造模前、后分别给予DAPA干预,随后开展肾功能检测和组织形态学观察,并利用缺氧探针试剂盒评估各组小鼠肾小管细胞的缺氧情况;2.采用WB法检测相关蛋白,评估SGLT2i在保护AKI过程中对HIF-1α表达的影响.结果与假手术(flox-Sham)组相比,缺血再灌注(flox-IR)组的肾功能和肾小管损伤加重(P＜0.05),肾组织细胞缺氧加重(P＜0.05).与flox-IR组相比,缺血再灌注+达格列净(flox-IR+DAPA)组的肾功能和肾小管损伤减轻(P＜0.05),肾组织细胞缺氧减轻(P＜0.05);与flox-IR组相比,HIF-1α基因敲除+缺血再灌注(Cre-IR)组的肾功能和肾小管损伤加重(P＜0.05),肾组织细胞缺氧加重(P＜0.05).此外,与flox-IR+DAPA组相比,HIF-1α基因敲除+缺血再灌注+达格列净(Cre-IR+DAPA)组的肾功能、肾小管损伤和肾组织细胞缺氧更为明显(P＜0.05).与flox-IR组相比,Cre-IR组的SGLT2蛋白表达水平升高(P＜0.05)、HIF-1α表达降低(P＜0.05),flox-IR+DAPA组的SGLT2表达水平降低(P＜0.05)、HIF-1α表达水平升高(P＜0.05).与flox-IR+DAPA组相比,Cre-IR+DAPA 组的SGLT2蛋白表达水平升高(P＜0.05)、HIF-1α表达水平降低(P＜0.05).结论 1.SGLT2i-DAPA对IR诱导的AKI具有保护作用,而敲除HIF-1α则削弱了这种保护作用;2.SGLT2i-DAPA可以通过上调HIF-1α的表达来减少SGLT2的表达,发挥对AKI的保护作用.