生长因子信号通路与乳腺癌内分泌耐药的研究进展

Research progress of growth factor pathway-driven endocrine resistance in breast cancer

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摘要肿瘤细胞对内分泌治疗的主要药物他莫昔芬耐药已成为乳腺癌治疗中的一个严重问题.大量研究结果显示,生长因子及其下游的Ras-Raf-Mek-MAPK和PI3K-Akt通路过度表达与乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关.15%～30%的乳腺癌患者HER-2基因通过点突变扩增或过表达,与乳腺癌对各种治疗产生抗性和预后不良密切相关.生长因子可通过基因组和非基因组机制使乳腺癌细胞对雌激素的敏感性增加,极低的雌激素水平也可刺激乳腺癌细胞的增殖.雌激素消除后获得性耐药的高敏状态的共同特征是ERα表达增强、MAPK和PI3K信号活性增强.生长因子信号途径的过表达也可下调ERα的表达和功能,致使乳腺癌细胞对雌激素的非依赖性和对抗雌激素治疗的耐药.因此,靶向生长因子家族及其下游的信号传导通路关键酶类的药物,可以有效地杀灭内分泌耐药的肿瘤细胞.体外研究已发现,吉非替尼可以延迟乳腺癌细胞对雌激素消除的耐药,同时也可显著抑制对他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的增殖.对靶向Ras-Raf-Mek-MAPK途径的法尼基转移酶抑制剂R115777的Ⅱ期临床研究显示,其对内分泌治疗失败的乳腺癌的有效率为24%.临床前研究发现,靶向PI3K-Akt途径的CCI779可以杀灭ER+的耐药乳腺癌细胞.但由于细胞的信号传导通路是一个相互交联的复杂网络,推测联合用药和靶向多位点的药物也许具有更好的疗效.