摘要目的 观察时间限制性进食(TRF)对射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)小鼠心功能障碍、心肌重构、心肌线粒体结构及功能、心肌氧化应激反应、心肌能量代谢的改善及对血清和心肌组织FGF21水平的调节作用,以探讨TRF对HFpEF心肌损伤的改善作用及机制.方法 30只成纤维细胞生长因子21(FGF21)敲除(Fgf21-/-)小鼠均分为FGF21敲除自由进食(ALb)组和FGF21敲除TRF组,30只野生型(WT)小鼠均分为野生ALb组、野生TRF组.上述四组均给予60%高脂饲料,并且在每日饮水中加入Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐(L-NAME,0.5 g/L)建立HFpEF模型.野生TRF组和FGF21敲除TRF组小鼠接受TRF,每晚21:00至次日5:00进食,其余时间禁食;野生ALb组和FGF21敲除ALb组小鼠24 h均开放进食.四组均喂养8周,观察小鼠心肌损伤相关指标:心脏功能(LVEF、E/A、E/E'、BNP)、心肌重构情况(心肌肥厚程度相关指标心脏指数HW/TL、心肌细胞平均横截面积,心肌纤维化程度相关指标心肌胶原沉积程度及心肌纤维化相关基因Col1a1、Col3a1、Fn1和CTGF mRNA)、心肌线粒体结构及功能(损伤线粒体比、ATP生成量、心肌ATP含量、复合物Ⅰ活性、复合物Ⅴ活性)、心肌氧化应激水平(ROS、SOD活性,MDA含量)、心肌能量代谢情况(脂肪酸氧化关键分子CD36、CPT1b及 13C Ac-CoA百分比,葡萄糖代谢相关基因Glut1、Glut4、PFK1 mRNA表达水平)以及血清、心肌组织FGF21表达水平.结果 各组喂养8周时,与野生ALb组相比,野生TRF组小鼠E/A、E/E′值及血清BNP水平降低(P均<0.01);心脏质量、HW/TL值及心肌细胞平均横截面积降低(P均<0.01);心脏左室胶原占比及Col1a1、Col3a1、Fn1、CTGF mRNA表达降低(P均<0.01);心肌损伤线粒体占比减小,线粒体ATP生成量、线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ活性升高(P均<0.01);心肌ROS生成及MDA含量减少,SOD活性升高(P均<0.01);心肌CD36和CPT1b表达升高,13C Ac-CoA百分比上升(P均<0.01);心肌Glut 1、Glut 4和PFK 1 mRNA表达降低(P均<0.01);血清FGF21水平、心肌FGF21蛋白及mRNA表达均增加(P均<0.01).与野生TRF组相比,FGF21敲除TRF组小鼠E/A、E/E′值及血清BNP水平升高(P均<0.01);心脏质量、HW/TL值及心肌细胞平均横截面积增加(P均<0.01);心脏左室胶原占比及Col1a1、Col3a1、Fn1、CTGF mRNA表达增加(P均<0.01);心肌损伤线粒体占比增加,ATP生成量、复合物Ⅰ和Ⅴ活性降低(P均<0.01);心肌ROS生成及MDA含量增多,SOD活性下降(P均<0.01);心肌CD36和CPT1b表达减少,13C Ac-CoA百分比下降(P均<0.01);心肌Glut 1、Glut 4和PFK 1 mRNA表达增加(P均<0.01).结论 TRF对HFpEF小鼠的心脏功能及心肌重构、心肌线粒体结构及功能、心肌氧化应激反应、心肌能量代谢均具有改善作用,且可促进FGF21的表达;TRF可通过提高FGF21表达水平,进而增强心肌脂肪酸代谢、改善心肌线粒体结构功能并抑制氧化应激水平,改善HFpEF小鼠的心功能障碍及心肌重构,从而改善心肌损伤.