摘要目的·利用全外显子测序技术(whole-exome sequencing,WES)筛查瘦素-促黑素细胞激素(leptin-melanocyte stimulating hormone,LEP-MSH)通路中的关键基因在肥胖人群中的突变情况.方法·招募2011年1月—2019年7月在上海交通大学医学院附属第六人民医院接受袖状胃切除术的119名肥胖患者:年龄17～65岁,体质量指数(body mass index,BMI)≥34 kg/m2.采集研究对象的外周血,提取全基因组DNA并进行全外显子测序,应用生物信息学方法筛选LEP-MSH通路上16个基因(ADCY3、AGRP、BDNF、KSR2、LEP、LEPR、MC3R、MC4R、MCHR1、MRAP2、NTRK2、PCSK1、PHIP、POMC、SH2B1 和SIM1)的突变.选取 1000 Genomes(1000G)、Exome Aggregation Consortium(ExAC)和Genome Aggregation Database(gnomAD)数据库中总人群最小等位基因频率小于0.02且东亚人群频率小于0.01的罕见变异位点用于后续分析.使用6种突变有害性预测软件来评估变异的损害程度.最后,基于每位患者的临床信息,并根据美国医学遗传学和基因组学学院(America College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南对所有变异进行致病性判断,仅保留"致病的""可能致病的""意义不明的"突变.结果·119名患者中有24名患者检测到了LEP-MSH通路中16个关键基因的26个22种突变,均为杂合突变;其中SH2B1基因突变7个(占总突变数的26.92%),MCHR1基因突变4个(占15.38%),PHIP基因突变3个(占11.53%),ADCY3、LEPR基因突变各2个(各占7.69%),LEP、NTRK2、AGRP、KSR2、MC3R、MC4R、BDNF、PCSK1基因突变各1个(各占3.85%).3名患者携带SH2B1基因上的相同变异位点,LEPR基因和MCHR1基因上分别有2名患者携带相同变异位点.共有12种变异在3个数据库的东亚人群中都没有被收录,为东亚人群新发变异,分别位于SH2B1(p.V209I、p.R67C、p.L149F)、KSR2(p.P155T)、LEP(p.D106N)、LEPR(p.W132R)、PHIP(p.K1461R)、BDNF(p.N84S)、PCSK1(p.R282W)、NTRK2(p.T732M)、MC3R(p.S71P)和MC4R(p.W174X).结论·共检测到LEP-MSH通路上22种肥胖可能相关的罕见变异,其中12种为东亚人群新发变异.