摘要目的·探讨氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)对肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)小鼠心功能的影响和潜在分子机制.方法·以肌球蛋白重链6(myosin heavy chain 6,Myh6)c.1211G>A(p.R404Q+/-)点突变的小鼠(HCM小鼠)为动物模型.根据分别向饲料中补充TMAO、TMAO抑制剂碘甲基胆碱(iodomethylcholine,IMC)进行喂养,将野生型(wild type,WT)小鼠、HCM小鼠分为WT组、HCM组(HCM-1组、HCM-2组)、WT+TMAO组、HCM+TMAO组及HCM+IMC组.采用超声心动图评估上述小鼠的左心室短轴缩短(left ventricular fraction shortening,FS)率和左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPW).采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测HCM-1组和WT组小鼠血清TMAO浓度.采用苏木精-伊红染色(hematoxylin and eosin staining,HE staining,HE染色)评估小鼠心肌细胞排列规整度.采用马松(Masson)染色评估小鼠心肌纤维化比例.使用心肌蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)试剂盒检测小鼠心肌组织PKA活性.采用蛋白质印迹法(Western blotting)检测小鼠心肌组织兰尼碱受体2(ryanodine receptor 2,RyR2)及p-RyR2(S2808)的表达.结果·超声心动图的结果显示,12月龄时WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的FS率分别低于对应的WT组、HCM-1组(均P<0.05);HCM+TMAO组小鼠的LVPW高于HCM-1组,而HCM+IMC组小鼠的LVPW低于HCM-2组(均P<0.05).ELISA结果显示,HCM-1组小鼠血清中TMAO浓度高于WT组(P<0.05).HE染色和Masson染色的结果显示,HCM+TMAO组小鼠相较于HCM-1组的心肌细胞排列规整程度较低、纤维化比例较高,而HCM+IMC组小鼠相较于HCM-2组则相反(均P<0.05).PKA的检测结果显示,经TMAO饲养后,WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的心肌组织PKA活性均有增加,而经IMC饲养的HCM+ IMC组小鼠的心肌组织PKA活性则有下降(均P<0.05).Western blotting的结果显示,经TMAO饲养后,WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的心肌组织中p-RyR2(S2808)表达升高,经IMC饲养的HCM+IMC组小鼠的p-RyR2(S2808)表达则降低(均P<0.05);而RyR2的表达在各组间未见差异.结论·TMAO可增加心肌PKA活性,诱导RyR2色氨酸2808位点发生磷酸化,能够引起HCM小鼠心室重构并损害其心功能.