摘要目的·采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)方法验证孤独、主观幸福感与衰弱指数的关联是否反映了因果关系.方法·基于已发表的全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)的摘要数据,利用MR方法分析孤独感、主观幸福感与衰弱指数(作为衰弱的替代指标)的因果关系.孤独感数据来源于包含445 024名欧洲血统参与者的研究,包括80 134名欧洲血统病例和364 890名欧洲血统对照;主观幸福感数据来自298 420名欧洲血统参与者;衰弱的汇总数据来自英国生物银行和瑞典TwinGene GWAS的meta分析,包括175 226名欧洲血统的参与者.使用逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)方法作为主要的MR分析方法确定估计值,加权中位数(weighted median estimator,WME)作为补充方法.采用Cochran's Q检验检查IVW估计值中异质性,并使用MR Egger截距检验指示多效性的存在.存在异质性时使用异常值全局检测MR-PRESSO识别离群值,去除离群值后,重复MR分析.进行留一分析,以评估总体估计值是否由单一的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)驱动.在暴露和结局数据的效应方向校正过程中,剔除等位基因方向难以确定的回文SNP以确保数据的一致性和分析的可靠性.结果·通过IVW证实孤独感与衰弱指数呈显著正相关,OR为3.87(95%CI 2.33～6.46,P<0.001);WME进一步验证了这一结果,OR为2.81(95%CI 1.49～5.29,P<0.001).主观幸福感与衰弱指数呈显著负相关,OR为0.80(95%CI 0.69～0.94,P=0.005);WME结果趋势一致,OR为0.86(95%CI 0.74～1.01,P=0.065).未发现异质性(Cochran's Q检验,P=0.054和P=0.074)或水平多效性(MR-Egger截距检验,P=0.470和P=0.260).结论·通过MR方法强化了孤独感增加衰弱风险、主观幸福感对衰弱具有保护作用的因果证据.