换一批法尼醇X受体(FXR)通过诱导肝脏抗凝血酶Ⅲ的表达抑制小鼠凝血过程
Farnesoid X receptor(FXR)inhibits coagulation process via inducing hepatic antithrombin Ⅲ expression in mice
摘要法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)已被发现可在凝血系统中发挥重要作用,包括抑制血小板功能、促进纤维蛋白原表达等.然而至今,FXR在凝血系统中的调节机制尚未完全阐明.本研究旨在探讨FXR对抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ)的调节作用.用FXR特异性激动剂GW4064(每天30 mg/kg)处理野生型(WT)和FXR基因敲除(FXR KO)C57BL/6小鼠1和3天,结果显示,在WT小鼠上,FXR激动可显著延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间,降低活化凝血因子X(activated factor X,FXa)活性,降低活化凝血因子≡(activated factor Ⅱ,FⅡa)和凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex,TAT)浓度,升高血浆AT Ⅲ浓度,使血液处于低凝状态;当FXR敲除时,以上指标全部逆转,血液处于高凝状态.激动FXR后,WT小鼠肝脏AT Ⅲ表达增加;而FXR KO小鼠肝脏中AT Ⅲ表达较WT小鼠明显降低.体外研究结果显示,GW4064和FXR过表达腺病毒均可显著上调小鼠原代肝细胞中AT Ⅲ的表达,相反,siRNA敲减FXR可明显抑制AT Ⅲ表达.AT Ⅲ启动子区含有FXR结合位点,GW4064可显著上调Luc-AT Ⅲ荧光素酶活性并增加FXR与AT Ⅲ启动子区的结合.以上结果提示,FXR可通过直接转录调控AT Ⅲ的表达而抑制凝血过程.本研究揭示了FXR在凝血平衡中的新作用,提示FXR可能成为血液高凝状态相关疾病的潜在治疗靶点.
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关键词
法尼醇X受体(FXR)抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)抗凝GW4064farnesoid X receptor(FXR)antithrombin Ⅲ(AT Ⅲ)anticoagulationGW4064
分类号
R55（血液及淋巴系疾病）
栏目名称
DOI
10.13294/j.aps.2021.0075
发布时间
2021-12-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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