摘要肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种不可逆的致死性神经退行性疾病,其发病率与人口老龄化进程呈正相关.ALS以运动神经元的渐进性丧失为特征,导致患者肌肉无力、萎缩直至呼吸衰竭.ALS的致病机制涉及遗传和环境等多种因素,其中遗传因素尤为重要.目前已发现多个与ALS相关的致病基因,如铜锌超氧化物歧化酶1编码基因(Cu/Zn superoxide dismutase,Cu/Zn SOD1,又称SOD1)、转录反应DNA结合蛋白43编码基因(transactive response DNA-binding protein 43,TDP-43)、肉瘤融合蛋白基因(fused in sarcoma,FUS)、9号染色体开放阅读框72基因(chromosome open reading frame 72,C9orf72)等,这些基因的突变不仅见于家族性ALS中,也在散发性ALS中被发现.基于发现的ALS风险基因,通过多种方式建立了ALS动物模型,如转基因模型、基因敲入或敲除模型和腺相关病毒过表达模型,这些模型模拟了包括运动神经元丢失、泛素化包涵体形成及神经肌肉接头退变等人类ALS部分典型病理特征,但这些模型仍存在局限性:(1)单一基因突变模型难以全面模拟临床上散发性ALS的复杂多因子致病特征;(2)模式动物与人类在神经退行性疾病的微环境调节机制和病变速率上存在明显差异,这可能影响疾病表型的准确重现和药物效果的评估.为更全面地研究ALS的病理机制并推动有效药物的研发,构建和优化ALS疾病动物模型显得尤为关键.本综述归纳常用的ALS基因突变小鼠模型,分析各类基因修饰小鼠模型的表型和病理特征,包括常见转基因、基因点突变敲入、基因敲除以及通过腺相关病毒载体介导的过表达小鼠模型等;通过对比上述模型的优缺点,进一步讨论了其在ALS病理机制研究和药物开发中的具体应用情况,以期为ALS研究的模型选择提供参考.