摘要目的:研发靶向血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)的放射性核素诊疗一体化小分子探针体系,探究其在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)中的诊断与治疗价值,为"免疫原性冷肿瘤"TNBC提供新的治疗策略.方法:以高亲和力VEGFR靶向剂diZD为基础,通过DOTA螯合剂分别与诊断型核素64Cu、治疗型核素177Lu耦连,制备64Cu-DOTA-diZD[正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)显像剂]与177Lu-DOTA-diZD(放射性核素靶向治疗剂).通过细胞结合实验、竞争抑制实验验证两种药物与VEGFR结合的亲和力及特异性;在4T1 TNBC荷瘤小鼠模型中,采用小动物PET/计算机体层成像(computed tomography,CT)观察64Cu-DOTA-diZD的肿瘤靶向性与体内生物分布;将荷瘤小鼠分为对照组(生理盐水)、"冷探针"DOTA-diZD组、PD-1抗体治疗组、177Lu-DOTA-diZD组,比较各组肿瘤体积变化与中位生存期,结合免疫组织化学检测、流式细胞术等分析结果.结果:64Cu-DOTA-diZD与177Lu-DOTA-diZD对VEGFR2的亲和力(Kd值)分别为0.45 nmol/L、(0.54±0.05)nmol/L,特异性阻断实验证实两者均能与VEGFR2特异性结合.PET/CT显示,64Cu-DOTA-diZD在4T1肿瘤中随时间逐渐浓聚,注射后48 h肿瘤摄取量达峰值(2.25±0.09),且能识别肺部转移灶.治疗实验中,177Lu-DOTA-diZD组小鼠中位生存期(28 d)显著长于对照组(18 d)、"冷探针"DOTA-diZD组(20 d)及PD-1抗体治疗组(16 d);免疫组织化学检测结果显示该组肿瘤Ki-67增殖指数显著降低,流式细胞术结果显示177Lu-DOTA-diZD组小鼠肿瘤组织内CD4+、CD8+T细胞数量显著增高.结论:64Cu/177Lu-DOTA-diZD诊疗一体化体系对具有良好的VEGFR2靶向性,64Cu-DOTA-diZD实现TNBC精准诊断与转移灶识别,177Lu-DOTA-diZD有效抑制肿瘤生长、延长生存期,是治疗TNBC的潜在策略.