DMD基因c.2622+2T＞C导致假肥大型肌营养不良的时空表达特异性分析

Spatiotemporal expression specificity analysis of Duchenne/Becker muscular dystrophy caused by DMD gene c.2622+2T＞C variant

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摘要目的:对一例假肥大型肌营养不良(DMD)患儿进行基因变异分析,探究基因型和临床表型的相关性.方法:采集家系成员的临床数据和家族史,采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测目标基因拷贝数变异是否异常、全外显子组测序(WES)分析先证者致病基因、Sanger测序验证可疑位点.针对发现的剪切位点突变构建mini-gene表达载体,采用mRNA体外剪接mini-gene实验验证变异对mRNA剪切的影响.结果:该家系先证者男,双下肢无明显受累,外周血肌酸激酶(CK)水平升高(700～1600 U/L),肌电图示肌源性损害.MLPA检测未发现受检者DMD基因存在外显子拷贝数变异.测序结果显示先证者携带DMD基因(NM_004006.2)c.2622+2T＞C母源剪切变异.体外mini-gene实验发现该变异影响剪切且产生多种新转录本.结合患儿临床表现及基因检测结果,推测受检者为DMD基因剪切变异导致的假肥大型肌营养不良.结论:本研究明确了 DMD基因剪切变异为一例DMD患儿致病原因,进一步丰富了中国DMD突变谱,证实了 DMD基因c.2622+2T＞C变异可产生多种转录本导致不同的功能受损,对患者临床表现与基于时空表达相关联,有一定的基因型-表型对应关系的参考意义.