SOX2/DRD2信号通路促进脑缺血小鼠星形胶质细胞去分化

SOX2/DRD2 signaling pathway facilitates astrocytic dedifferentiation in cerebral ischemic mice

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摘要目的:探讨基于SOX2在神经干细胞(NSCs)-星形胶质细胞中差异性调节的基因多巴胺受体D2(DRD2)在星形胶质细胞去分化中的作用.方法:采用SOX2-GFP小鼠、免疫荧光染色检测SOX2阳性细胞在皮质发育中的谱系变化;采用原代神经干细胞/星形胶质细胞培养、染色质共沉淀测序(ChIP-seq)和Western Blot检测、验证候选基因的表达;采用药理学操控、神经球形成实验、光化学致缺血、免疫荧光染色和行为学评估DRD2信号、星形胶质细胞去分化和动物运动功能.结果:免疫荧光染色结果表明在正常皮质发育过程中,SOX2的表达呈现由神经干细胞向星形胶质细胞的转变.ChIP-seq显示神经干细胞中SOX2结合的增强子和星形胶质细胞中SOX2结合的启动子区均含有DRD2信号相关分子.Western Blot和免疫荧光染色确证了DRD2在神经干细胞和反应性星形胶质细胞的表达.给予DRD2的激动剂喹那环内酯盐酸盐(QH)可在体外、体内促进星形胶质细胞的去分化.并且,QH处理可以提升皮质缺血后的运动功能恢复.结论:激活DRD2信号有助于促进星形胶质细胞的去分化.本研究为未来治疗缺血性卒中提供了一个新思路.