摘要目的:探讨白藜芦醇(resveratrol,RSV)通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotatede hydrogenase,DHODH)增加胰腺癌细胞对顺铂(cisplatin,DDP)敏感性的效应,并从铁死亡角度分析其潜在的作用机制.方法:使用不同剂量的DDP处理人胰腺癌细胞系PANC1(0、10、20、30、40、50、60、70、80 μmol/L)和人原位胰腺腺癌细胞系BxPC-3(0、2、4、6、8、10、12、14 μmol/L),诱导细胞铁死亡.使用布喹那(brequinar,BQR)和RSV对细胞进行干预,探讨其对DDP诱导的胰腺癌细胞铁死亡的影响.通过测定细胞活力、细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、溶质载体家族7成员11 xCT和DHODH蛋白的表达水平,探讨DDP及BQR/RSV联合干预对细胞内铁死亡相关分子的影响.通过分光光度法测定丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,评估脂质过氧化程度,并且通过检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的水平,进一步了解氧化应激的变化.通过JC-1荧光探针检测线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP),探讨细胞内线粒体功能的变化.采用免疫荧光法检测细胞增殖标志物Ki-67的水平,评估细胞增殖的变化.结果:DDP处理诱导胰腺癌细胞发生铁死亡(P<0.05).BQR和RSV单独使用或联合DDP作用均能够显著降低胰腺癌细胞中GPX4、xCT和DHODH的蛋白表达水平(P<0.05),同时降低MMP和Ki-67水平(P<0.05).相反,BQR/RSV处理提高了细胞内ROS和MDA水平,与DDP联用的效果更为显著(P<0.05).转染DHODH腺病毒后,显著逆转了DDP+RSV联合处理对胰腺癌细胞增殖抑制的作用.结论:在胰腺癌组织中DHODH表达上调.DHODH抑制能够促进胰腺癌细胞铁死亡,增强顺铂敏感性.RSV可能作为一种DHODH的抑制剂促进DDP诱导的胰腺癌细胞铁死亡.