换一批耐PD-1单抗的肝癌小鼠模型构建及其代谢组学分析
Construction of A Mouse Model of Liver Cancer Resistant to PD-1 Monoclonal Antibody and Analysis of Its Metabolic Changes
摘要目的:构建对PD-1单抗耐药的肝癌小鼠模型,并分析其血清代谢组学的变化以探讨耐药的潜在机制.方法:BALB/c小鼠皮下接种H22肝癌细胞以制备荷瘤小鼠模型,然后随机分为对照组和治疗组,另外取正常小鼠设为正常组.治疗组每两天腹腔注射PD-1单抗(200 μg/只),共4次;随后筛选出耐药和应答小鼠,分别标记为耐药组和应答组;实验过程中,正常组和对照组注射生理盐水.记录并分析各组小鼠体质量、肿瘤大小变化和生存率;取脾计算脾指数;利用HE染色法观察肿瘤组织病理特征;利用超高效液相色谱-四级杆-静电场轨道阱高分辨质谱技术(UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS)检测血清代谢谱,利用非靶向代谢组学分析差异代谢物以及代谢通路,最后将血清差异代谢物和肿瘤大小进行双变量皮尔逊相关性分析.结果:肝癌小鼠接受PD-1单抗治疗后,约50％的小鼠出现耐药.与正常组和应答组相比,耐药组小鼠的体重有所增加,肿瘤体积显著增大,生存率降低,且脾脏指数明显上升,肿瘤组织淋巴细胞浸润较少.代谢组学分析结果显示,与应答组相比,耐药组小鼠中苹果酸、苏氨酸、天冬氨酸等22种代谢物发生显著变化,涉及精氨酸生物合成、组氨酸代谢、天冬氨酸等15条代谢通路.肿瘤体积与DL-苹果酸、L-氧化性谷胱甘肽等代谢物水平呈负相关,与L-天冬氨酸、L-苏氨酸和L-谷氨酸等代谢物水平呈正相关.结论:本研究成功构建对PD-1单抗耐药的肝癌小鼠模型,其对PD-1单抗治疗耐药的机制可能与体内代谢改变有关.
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关键词
PD-1单抗耐药肝癌小鼠代谢组学氨基酸代谢Anti-PD-1 monoclonal antibodyDrug resistanceLiver cancer miceMetabolomicsAmino acid metabolism
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DOI
10.13241/j.cnki.pmb.2025.12.002
发布时间
2025-07-21（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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