换一批靶向膜型1基质金属蛋白酶反义肽的虚拟筛选与分子模拟
Virtual screening and molecular simulations of antisense peptides targeting MT1-MMP
摘要膜型1基质金属蛋白酶(Membrane type-1 matrix metalloproteinase,MT1-MMP,MMP14)在肿瘤的发生发展及转移中起着重要作用,是肿瘤潜在理想的药物靶标.为了获得MT1-MMP结合肽,我们首先采用生物信息学方法分析MMPs序列,获得MT1-MMP差异大且特异的序列.以此为正义肽靶标,设计反义肽库,然后通过分子对接、分子动力学模拟以及体外细胞实验等多种方法,进行靶向MT1-MMP反义肽的筛选与活性研究.多序列比对确定了位于MT1-MMP环区的特异序列AYIREGHE(简称MT1-loop),并构建1 536条反义肽.经两轮虚拟筛选,选取打分位于前五的反义肽用于后续研究.该五条反义肽与MT1-MMP存在较强的相互作用且能很好地对接于正义肽区域.进一步分析其与MMPs其他家族成员(MMP1-3,MMP7-13,MMP14HPX,MMP16)的亲和力,发现反义肽FVTFPYIR对MT1-MMP具有更强的特异性.分子动力学模拟表明,反义肽FVTFPYIR可能是通过影响受体MT1-MMP的构象稳定性,进而影响其功能活性.体外细胞实验初步确定反义肽FVTFPYIR可选择性地抑制表达MT1-MMP的人成骨肉瘤细胞MG63和乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖.本研究为抗肿瘤反义肽先导药物的研发提供了一种新的思路与途径.
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关键词
膜型1基质金属蛋白酶(MT1-MMP,MMP14)反义肽分子对接分子动力学模拟membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP, MMP14) antisense peptide molecular dockingmolecular dynamics simulation
医学主题词
膜(Membranes)金属蛋白酶类(Metalloproteases)分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation)分子模拟(Molecular Mimicry)细胞(Cells)
栏目名称
DOI
10.13345/j.cjb.140199
发布时间
2015-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
the Fundamental Research Funds for the Central Universities of China （(No.SWJTU09ZT28)）
National High Technology Research and Development Program of China （(863 Program). (No.2006AA06Z353)）
中央高校基本科研业务费专题研究项目（(No.SWJTU09ZT28)）
国家高技术研究发展计划(863计划)（(No.2006AA06Z353)）
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