换一批摘要许多重要的生物过程, 如酶原激活、肽激素合成、病毒蛋白加工和受体成熟, 均须蛋白质前体加工酶的剪切处理. 因此, 蛋白质前体加工酶可能是一种新药开发的对象. 综合利用同源模建技术和序列的进化踪迹分析手段, 研究了蛋白质前体加工酶furin/kexin与水蛭抑制剂(eglin C)突变体的相互作用模式, 阐释furin/kexin各个亚类的底物/抑制剂特异性的共性和差异性的序列结构基础. 在此基础上, 利用界面再设计策略(核心算法为异型自洽系综最优化)进行了furin/kexin抑制剂的理性再设计. 分别以模建的水蛭抑制剂-furin, 水蛭素-kex2复合物结构为模板, 对水蛭抑制剂P1, P2和P4位置进行设计, 计算结果显示这三个位置均是偏好碱性残基, 与已有的实验结论一致. 另外针对furin/kexin各亚类在S′端有较多的特异性残基位置这一特点, 对抑制剂P′端的残基位置实施改造, 设计furin和kex2的特异性更高的抑制剂. 对于furin, 设计得到的最好突变体是P2′Glu-P3′Asp-P4′Arg; 而对于kex2, 最好的突变体是P2′Arg-P3′Arg-P4′Glu, 结构分析显示furin和kex2与相应的水蛭抑制剂突变体形成不同的相互作用模式. 这里我们给出了综合利用同源模建技术, 序列的进化踪迹分析和理性再设计进行酶-抑制剂相互作用研究及抑制剂改造的方案; 同时提供了合理的理论设计方案, 为进一步的实验设计提供理性的指导.
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