换一批设计与筛选靶向PI3Kα的去氢骆驼蓬碱衍生物及其分子动力学验证
Design and screening of dehydrogenated harmine derivatives targeting PI3Kα and their molecular dynamics validation
摘要以PI3Kα作为靶蛋白,采用计算机辅助设计的方法优化去氢骆驼蓬碱结构,获得与靶蛋白结合力较高的化合物.在此基础上,利用分子对接,三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学技术验证了修饰化合物与靶蛋白的结合能力和稳定性.最后筛选出与靶标具有更好结合力的潜在去氢骆驼蓬碱结构衍生物.使用ACD/Percepta软件对去氢骆驼蓬碱的母核进行结构修饰,获得136 745个化合物的化合物库.通过Schr?dinger软件从化合物库中依据MM/GBSA(分子力学广义玻恩表面积)筛选出结合能排在前三的化合物并使用 3D-QSAR进行验证,最后通过分子动力学方法验证了三种结构衍生物,并预测了ADMET性质.通过软件设计、虚拟筛选、3D-QSAR模型构建和分子动力学模拟等一系列计算机辅助设计方法,获得了 136 745 种新的去氢骆驼蓬碱衍生物,评价了蛋白质结构复合物的稳定性,最终获得了 3 种结合能较高的化合物.其中,发现编号为37971的衍生物具有更好的 3D-QSAR模型活性预测值与TPSA(拓扑极性表面积)值(87.84)和生物利用度(33.21%).本研究结果为去氢骆驼蓬碱的结构修饰提供了设计思路,获得理论上与PI3Kα具有较好的靶向结合能力的化合物,通过分子对接和分子动力学验证,所获得的分子有望成为潜在的候选化合物,为进一步的实验验证奠定基础.
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分类号
R914.2（药物基础科学）
栏目名称
DOI
10.12113/202304008
发布时间
2024-10-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
国家自然科学基金（No.81760637）
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