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基于TXNIP/NLRP3/Caspase-1通路探讨通络益肾方改善糖尿病肾病足细胞焦亡的机制研究

Research on the Mechanism of Tongluo Yishen Formula in Improving Podocyte Pyroptosis in Diabetic Nephropathy via the TXNIP/NLRP3/Caspase-1 Pathway

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摘要目的观察通络益肾方(Tongluo Yishen Formula,TLYSF)对db/db小鼠TXNIP/NLRP3/Caspase-1通路的影响,明确该方的作用机制.方法 39 只雄性db/db小鼠,分为db/db组(生理盐水灌胃)、db/db+TLYSF组(通络益肾方灌胃,20.02 g·kg-1·d-1)、db/db+DAPA组(达格列净片灌胃,1.52 mg·kg-1·d-1),每组13只;10只同窝db/m小鼠作为对照组(db/m,生理盐水灌胃).灌胃每天 1 次,持续 12 周.检测 24h尿蛋白定量(24-hour urinary pro-tein,24h-UP),血肌酐(Serum creatinine,SCr)、血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、甘油三酯(Triglycerides,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,CHO).透射电镜观察肾组织超微结构;免疫组织化学检测肾脏TXNIP、NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18 蛋白表达;RT-PCR 及 Western blot 检测肾组织 TXNIP、NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA及蛋白表达.结果 (1)db/db组小鼠 24h-UP、BUN、Scr、TG、CHO显著升高(P<0.01),透射电镜可见足细胞体积增大、基底膜不均匀增厚;足突排列紊乱融合,线粒体肿胀、破裂,嵴紊乱、减少或消失;免疫组化结果可见肾组织TXNIP、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18 棕染颗粒明显增多,TXNIP、NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β蛋白及mR-NA表达显著升高(P<0.01).(2)与db/db组比较,db/db+TLYSF组小鼠 24h-UP、BUN、Scr、TG、CHO水平均显著下降(P<0.01),肾组织线粒体肿胀、破裂明显减轻;肾组织棕染颗粒减少;TXNIP、NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β蛋白及mRNA表达显著降低(P<0.01).结论通络益肾方可降低DKD小鼠蛋白尿、改善肾功能、减轻肾损伤,其机制可能与抑制TXNIP/NLRP3/Caspase-1通路活性、减轻足细胞焦亡有关.