摘要目的 探讨CRTC2调节糖异生途径参与非小细胞肺癌发生的分子机制.方法 QPCR检测70例非小细胞肺癌患者癌和癌旁组织中CRTC2、miR-451及糖异生关键酶G6Pase和PEPCK的表达水平.建立CRTC2缺失的非小细胞肺癌大鼠模型,并通过注射miR-451 inhibitor及葡萄糖耐量实验(GTT)、丙酮酸耐受实验(PTT)和胰岛素耐受实验(ITT)检测NSCLC大鼠的葡萄糖代谢水平.采用Tunel、Western和QPCR证明CRTC2影响NSCLC细胞A549凋亡发生的机制,进一步运用染色质免疫共沉淀(ChIP)和荧光素酶报告系统鉴定CRTC2调控miR-451的分子机制.结果 CRTC2、G6Pase和PEPCK在70例肺癌组织中的表达水平明显高于癌旁(P＜0.01),而肺癌组织中miR-451的表达则明显低于癌旁(P＜0.01);pearson相关性分析发现CRTC2与G6Pase、PEPCK的表达水平呈明显正相关(P＜0.01),与miR-451的表达则显著负相关(P＜0.01).尾静脉注射干扰CRTC2的慢病毒载体导致非小细胞肺癌大鼠在GTT、PTT和ITT实验中的血糖水平显著下降(P＜0.01),在干扰CRTC2的基础上进一步注射miR-451 inhibitor导致大鼠血糖水平有所回升(P＜0.01).QPCR、western blot及Tunel实验显示:miR-451 mimic能够抑制靶基因Gyk及下游糖异生关键酶G6Pase和PEPCK的表达,同时促进了A549细胞凋亡:CRTC2过表达上调Gyk、G6Pase和PEPCK的表达水平并抑制了miR-451的促凋亡作用.经ChIP和荧光素酶实验证实位于miR-451启动子-1121 bp的CREB结合元件是CRTC2抑制miR-451转录活性的关键位点.结论 CRTC2通过抑制miR-451转录进一步激活miR-451靶基因Gyk及下游G6Pase和PEPCK的表达,从而促进非小细胞肺癌的糖异生途径、减少葡萄糖耗竭引发的细胞凋亡,从细胞代谢水平对非小细胞肺癌的发生阐明新的理论依据.