摘要目的 探究食欲素A(orexin-A)、食欲素受体1(OX1R)及食欲素受体2(OX2R)是否参与慢性不可预测轻度应激(CUMS)抑郁大鼠铁死亡及脂质过氧化调控.方法 将40只大鼠随机分为正常组(NC组),模型组(Mod组)、外源性Orexin-A组(Orexin-A组),OX1R/OX2R阻断剂组(TCS1102组),每组10只.造模后,采用旷场实验(OFT)、糖水偏好实验(SPT)及强迫游泳实验(FST)观察行为学变化,膜片钳技术检测动作电位(PA)和静息膜电位(Vm),采用蛋白免疫印迹法(WB)法检测眶额皮层(OFC)组织中Orexin-A/OX1R/OX2R蛋白表达,RT-PCR法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、长链酰基辅酶A合成酶4(ACSL4)及半胱氨酸/谷氨酸转运体轻链(SLC7A11)的mRNA表达,免疫荧光标记大鼠胶质纤维酸性蛋白(GFAP)与脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)表达强度.结果 与NC组比较,Mod组OFT、SPT和FST行为学均存在显著差异性(P<0.01),PA发放数量降低(P<0.001)、Vm升高(P<0.01),Orexin-A/OX1R/OX2R蛋白表达升高(P<0.01,P<0.001,P<0.001),GPX4/SLC7A11 mRNA表达降低(P<0.01)、ACSL4 mRNA表达升高(P<0.01),GFAP与 4-HNE荧光强度表达均升高(P<0.001);与Mod组比较,Orexin-A组PA发放数量降低(P<0.05),Orexin-A/OX1R/OX2R蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01),GPX4/SLC7A11 mRNA表达降低(P<0.05)、ACSL4 mRNA表达升高(P<0.05)、GFAP与4-HNE荧光强度表达升高(P<0.05,P<0.01);TCS1102 组在行为学、Orexin-A/OX1R/OX2R蛋白表达、PA与Vm、GPX4/SLC7A11/ACSL4 mRNA及GFAP与4-HNE荧光强度表达方面均呈现逆转趋势.结论 Orexin-A/OX1R/OX2R参与CUMS抑郁大鼠铁死亡及脂质过氧化调控,其机制可能是Orexin-A通过激活OX1R/OX2R信号通路增强OFC神经元兴奋性,上调铁死亡关键因子ACSL4/4-HNE表达、降低GPX4/SLC7A11表达,从而促进脂质过氧化和铁死亡的发生.