摘要目的 探讨缺氧诱导因子 2α(hypoxia-inducible factor 2α,HIF2α)通过下调短/支链酰基辅酶 A 脱氢酶(acyl-CoA dehydrogenase short/branched chain,ACADSB)的表达促进肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)细胞铁死亡抵抗的分子机制,并为开发靶向铁死亡的 ccRCC 治疗策略提供实验依据.方法 利用 TCGA-KIRC 和 UALCAN 数据库分析 ACADSB 和 HIF2α 在 ccRCC 中的表达及其与预后的关系;通过 qRT-PCR 和 Western blot 验证 ccRCC 细胞中 HIF2α 和ACADSB 的 mRNA 及蛋白表达;构建 HIF2α 敲减、ACADSB 过表达及 ACADSB 与 HIF2α 共过表达的 ccRCC 原代细胞模型,验证二者之间的调控关系;构建铁死亡诱导模型,通过 CCK-8 实验检测细胞活力;采用BODIPY 581/591 C11荧光探针和DCFH-DA荧光探针分别检测脂质过氧化和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,并通过Western blot 和qRT-PCR 检测GPX4和AC-SL4的mRNA及蛋白表达水平;构建原位移植瘤小鼠模型,观察 HIF2α-ACADSB 轴在体内对肿瘤生长及铁死亡抵抗的影响.结果 数据库分析显示,在ccRCC中HIF2α呈高表达、ACADSB呈低表达,ACADSB表达水平与肿瘤分期呈负相关(P<0.001),且ACADSB低表达患者总生存期显著缩短(P<0.001);ccRCC 细胞敲减 HIF2α 可上调 ACADSB 蛋白表达(P<0.001);与转染空载体质粒组的ccRCC细胞相比,转染ACADSB过表达质粒组细胞存活率降低(P<0.001),脂质过氧化及 ROS 水平升高,GPX4蛋白表达降低(P=0.030),ACSL4蛋白表达升高(P=0.013),且该效应在共转染ACADSB和HIF2α过表达质粒组中被部分逆转;体内实验表明,Erastin+si-Hif2α组小鼠肿瘤体积及重量均小于Erastin组(P<0.001),且肿瘤组织中 GPX4蛋白表达降低(P=0.044),ACSL4蛋白表达升高(P=0.032).结论 ACADSB过表达可增强ccRCC细胞对铁死亡的敏感性,HIF2α可通过下调ACADSB 的表达削弱该效应,从而增强肿瘤细胞的铁死亡抵抗能力;HIF2α-ACADSB轴有望成为ccRCC靶向治疗的潜在分子靶点.