摘要目的 探讨溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂JQ1和(或)耐力运动干预对胰岛素抵抗小鼠糖脂代谢紊乱的影响和机制.方法 取60只C57BL/6 J小鼠随机分为普通膳食组(Con,n=10),高脂膳食组(HFD,n=50);HFD组小鼠高脂饲料喂养12周,建立胰岛素抵抗模型后随机分为高脂膳食(HFD)组、JQ1(HFD+J)组、耐力运动(HFD+E)组、JQ1+耐力运动(HFD+JE)组,各10只.药物组腹腔注射JQ1(10 mg/kg,6 d/周,6周),运动组进行跑台运动(13 m/min,60 min/d,6 d/周,6周).6周干预后进行腹腔葡萄糖耐量IPGTT和腹腔胰岛素耐量IPITT试验.微板法测血清总胆固醇(T-CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和NEFA,Western blot检测心肌BRD4、GLUT4、AMPK、自噬指标P62、LC3,以及内质网应激(ERS)指标GRP78、ATF4、IRE1、eIF2α和CHOP等蛋白表达情况.结果 经12周高脂喂养后,与Con组相比,HFD组体重、空腹血糖和IPGTT-AUC明显增加.经6周干预后,与HFD组相比,HFD+J组血清NEFA明显降低;HFD+E组血清TG、T-CHO、NEFA明显降低;HFD+JE组IPITT-AUC、血清 T-CHO、LDL-C、NEFA 明显降低,HDL-C 明显升高.与 HFD 组相比,HFD+JE 组 p-AMPK/AMPK、GLUT4表达明显增加.与HFD组相比,HFD+J组BRD4表达明显下调,LAMP1表达明显上调;HFD+E组BRD4、P62表达明显下调,LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ比值明显上调;HFD+JE组BRD4、P62表达明显下调,LAMP1、LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ比值明显上调.与 HFD 组相比,HFD+J 组 GRP78、p-IRE1/IRE1、CHOP 表达明显下调;HFD+E 组 GRP78、p-IRE1/IRE1、p-eIF2α/eIF2α、CHOP表达明显下调;HFD+JE组GRP78、p-eIF2α/eIF2α、CHOP表达明显下调.结论 JQ1可拮抗胰岛素抵抗小鼠心肌BRD4,改善自噬和ERS,但其并不足以对糖脂代谢产生整体影响.耐力运动、联合干预均可抑制心肌BRD4介导的自噬和ERS,改善糖脂代谢紊乱,且联合干预可以提升疗效.其可能与抑制BRD4进而改善自噬功能有关.