摘要目的 探讨大黄素对膝骨关节炎(KOA)大鼠软骨细胞铁死亡的影响及其机制.方法 96只SD大鼠分为假手术(Sham)组、KOA组、大黄素(EMO)组、大黄素+Nrf2抑制剂(EMO+ML385)组,每组24只,除Sham组外,其余组均采用改良Hulth法构建KOA模型.酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)水平;肉眼观察膝关节大体形态;番红O-固绿染色观察膝关节软骨组织病理形态学;原位末端标记(TUNEL)染色检测膝关节软骨细胞凋亡率;生化试剂盒检测膝关节软骨组织中丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)、谷胱甘肽(GSH)、亚铁离子(Fe2+)水平;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、蛋白免疫印迹或免疫组化检测膝关节软骨组织中基质金属蛋白酶(MMP)-3、MMP-13、Ⅱ型胶原α1(COL2A1)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)mRNA或蛋白表达.结果 与Sham组比较,KOA组大鼠血清TNF-α、NO、PGE2水平,膝关节软骨组织国际骨关节炎研究协会(OARSI)评分,细胞凋亡率,MMP-3、MMP-13、PTGS2 mRNA和蛋白表达,MDA、ROS、Fe2+水平,ACSL4阳性细胞比例和ACSL4、胞核Nrf2、HO-1蛋白表达升高,GSH水平、COL2A1 mRNA和蛋白表达、GPX4阳性细胞比例和GPX4、胞质Nrf2蛋白表达降低(P＜0.05),关节软骨明显破坏.EMO可改善KOA大鼠炎症反应、膝关节软骨组织损伤和软骨细胞铁死亡,同时进一步激活Nrf2/HO-1信号通路,而ML385不仅抑制Nrf2/HO-1信号通路激活,还可减弱EMO对KOA大鼠膝关节软骨组织损伤和软骨细胞铁死亡的改善作用.结论 大黄素可激活Nrf2/HO-1信号通路,抑制KOA大鼠软骨细胞铁死亡,保护膝关节软骨.