HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂药效团模型构建及新抑制剂的搜索

Pharmacophore model building of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and searching for new inhibitors

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摘要[目的]构建Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)的药效团模型,通过对中药化学数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD)的搜索,在中药中寻找新型抗耐药的NNRTIs.[方法]从已知的NNRTIs与逆转录酶复合物的晶体结构出发,通过构象分析和药效团识别等方法,构建NNRTIs的药效团模型并检验其可靠性;基于药效团模型对TCMD进行数据库搜索,发现新型潜在的NNRTIs.[结果]从PDB中检索出2010年至2014年RT与NNRTIs复合物的晶体结构30个,从中抽提出其活性配体,建立了一个包含30个活性配体的小分子数据库;通过对上市药物TMC278和TMC125及高活性抑制剂DJZ的构象叠合和药效特征基团分析构建了新的NNRTIs药效团模型,该模型包含了5个药效特征基团;以符合这5个药效特征基团中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中验证性搜索出18个化合物,检出率为60.0％;基于五点药效团模型对TCMD进行数据库搜索得到272个化合物.[结论]以TMC278、TMC 125和DJZ构建的五点药效团模型,以符合其中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中的检出率达到60.0％,表明所建药效团模型是可靠的.

作者肖泽云 ^[1] 李凯 ^[1] 李爱秀 ^[2] 王晓辉 ^[3] 刘勇庆 ^[4] 学术成果认领

作者单位武警后勤学院基础部药物设计实验室,天津,300309 ^[1] 武警后勤学院基础部药物设计实验室,天津300309;天津市职业与环境危害生物标志物重点实验室,天津300309 ^[2] 武警后勤学院训练部教保处,天津,300309 ^[3] 武警后勤学院附属医院药剂科,天津,300162 ^[4]

关键词 Ⅰ型人类免疫缺陷病毒非核苷类逆转录酶抑制剂活性配体分子药效团模型数据库搜索 Human immunodeficiency virus type 1 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors Active ligand molecules Pharmacophore model Database search

分类号 R918

栏目名称论著

发布时间 2016-04-18