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免疫细胞与乳腺癌风险的因果关系及脑脊液代谢物的中介机制:基于孟德尔随机化的研究

Causal effects and cerebrospinal fluid metabolites mediators between immune cell and risk of breast cancer:a Mendelian randomization study

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摘要目的通过孟德尔随机化(MR)分析免疫表型与乳腺癌(BC)风险之间的遗传关联,以及脑脊液(CSF)代谢物在其中发挥的中介作用.方法采用MR评估免疫细胞与BC风险之间的遗传关联及其可能的媒介.免疫细胞、CSF代谢物和BC的遗传统计数据来源于全基因组关联研究(GWAS)目录.主要使用逆方差加权法(IVW)进行了双样本MR分析,以研究免疫流行病学与BC之间的遗传关联.分析CSF代谢物的中介作用.使用Cochran's Q统计量进行异质性检验,MR Egger截距检验水平多效性,MR-PRESSO检测异常值,使用leave-one-out(LO O!进行敏感性分析.结果 IVW方法进行的MR分析表明,HLA DR+CD4+T细胞与BC风险的降低有关(OR=0.972,95％CI:0.955～0.990,P=0.003),HLA DR+CD4+T细胞与甲基琥珀酰肉碱水平之间存在负遗传关联(OR=0.922,95％CI:0.861～0.986,P=0.018),而后者与 BC 风险之间存在正遗传关联(OR=1.029,95％CI:1.012～1.047,P＜0.001).中介分析表明,在校正CSF甲基琥珀酰肉碱水平后,直接效应仍保持显著(β=-0.026,SE=0.009).而间接效应(β=-0.002,Delta Method SE=0.001),提示免疫细胞对BC风险的保护作用中,该CSF代谢物可能介导8.36％的关联(95％CI:-12.4％～29.1％).结论遗传学预测的HLADR+CD4+T细胞可能通过调控CSF代谢物甲基琥珀酰肉碱水平降低BC发生风险.