摘要背景:动脉型肺动脉高压是一种破坏性心肺疾病,尚无法根治.有研究表明血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间存在关联,但其中的因果关系未得到具体阐明.目的:运用两样本孟德尔随机化方法,阐明血浆蛋白质组与动脉型肺动脉高压之间的因果关系,寻找动脉型肺动脉高压的潜在治疗靶点.方法:从冰岛数据库中获取35 559名冰岛人的4 907个适配体测量的血浆蛋白全基因组关联分析统计数据;从R9版Finn Gen数据库中获取动脉型肺动脉高压的全基因组关联分析统计数据,包括234例病例和265 626例对照.利用孟德尔随机化和贝叶斯共定位分析方法进行分析,使用敏感性分析对研究结果进行检验,并构建蛋白-蛋白互作网络图,探索血浆蛋白与动脉型肺动脉高压的因果关系.结果与结论:①逆方差加权法、最大似然法和Wald比率法结果显示有19种蛋白与动脉型肺动脉高压存在因果关系(P＜0.05),其中MFNG(OR=0.12,95％CI0.02-0.61,P=0.01)、IFNAR1(OR=0.45,95％CI 0.24-0.84,P=0.012)等 10种蛋白可能与动脉型肺动脉高压风险降低相关;GXYLT1(OR=3.48,95％CI 1.51-8.00,P=0.003)、PLG(OR=42.78,95％CI 2.49-734.31,P=0.01)等9种蛋白与动脉型肺动脉高压风险升高相关.运用错误发现率校正后,19种蛋白仍与动脉型肺动脉高压显著相关.②MR-Egger截距检验法、留一法等多项敏感性分析显示研究结果不存在水平多效性和异质性,说明研究结果的稳定性.③贝叶斯共定位分析结果显示,有PLG6(PPH4=1.0)、GXYLT1(PPH4=0.94)等6种血浆蛋白的PPH4＞0.8,说明血浆蛋白和动脉型肺动脉高压全基因组关联研究在遗传关联方面具有相似的因果方差.④通过构建蛋白-蛋白互作网络图,发现PLG、Annexin A1、FGG、MMP7为核心蛋白.⑤文章采用孟德尔随机化的分析方法揭示了4 907种血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间潜在的因果关联,提示血浆蛋白可能是动脉型肺动脉高压的潜在治疗靶点,研究中发现的核心蛋白也为进一步深入研究动脉型肺动脉高压的病理生理机制提供了理论依据;其次使用冰岛和FinnGen大规模的国际数据库进行分析,为动脉型肺动脉高压在特定人群和环境中提供了新的研究方向与治疗思路,同时也为中国防治动脉型肺动脉高压提供了可借鉴的思路与方法.