摘要背景:糖尿病与肥厚型心肌病相互影响,糖尿病患者心血管并发症风险显著升高,但两者之间的因果关系及分子机制尚不明确.目的:利用孟德尔随机化方法,结合GWAS和GEO数据库数据,评估糖尿病对肥厚型心肌病的因果效应,通过生物信息学分析筛选关键调控因子.方法:从最新的全基因组关联研究(GWAS,由美国国家人类基因组研究所和欧洲生物信息研究所合作建立)数据库中获取162个与糖尿病相关的单核苷酸多态性,这些数据来自24 659例糖尿病患者和459 939名对照参与者,获取肥厚型心肌病数据,包括507例肥厚型心肌病病例和489 220名对照参与者,进行两样本孟德尔随机化分析,使用逆方差加权法评估糖尿病与肥厚型心肌病之间的因果关系.下载基因表达数据库(GEO)中的糖尿病数据集GSE184050和肥厚型心肌病数据集GSE160997,利用WGCNA探讨与糖尿病和肥厚型心肌病相关的重要模块及核心基因.通过GSEA探讨核心基因相关的富集术语和通路.将核心基因输入比较毒理学基因组数据库(CTD)网站以确定与核心基因相关的疾病.采用多种算法探讨HSF1在糖尿病和肥厚型心肌病中的作用.结果与结论:①以糖尿病为暴露因子,提取了160个单核苷酸多态性的分析结果,采用逆方差加权、MR-Egger和加权中位数回归方法评估遗传预测的糖尿病与肥厚型心肌病之间的因果关系,MR-Egger检验显示糖尿病与肥厚型心肌病之间存在显著因果关联,确定HSF1为糖尿病与肥厚型心肌病因果关系的核心生物标志物(P=0.018 028 98),加权中位数和逆方差加权法也提供了一致趋势.通过GEO数据库的数据验证确认了HSF1是同时影响糖尿病和肥厚型心肌病的潜在核心生物标志物.HSF1在糖尿病中高表达、在肥厚型心肌病中低表达.通过逐一移除单核苷酸多态性并重复孟德尔随机化分析的敏感性分析显示,没有单一单核苷酸多态性显著影响因果关系估计.将HSF1输入CTD网站以识别与核心基因相关的疾病,结果显示HSF1与糖尿病、2型糖尿病、肥厚型心肌病、心脏病、高血压、代谢紊乱和炎症等相关联.②研究主要基于国际大型数据库(如欧洲人群的GWAS和GEO表达谱数据),采用遗传工具变量进行因果推断,具有较强的科学性.中国生物医学研究应加强本土多组学数据的积累和整合,借助类似方法探索适用于中国人群的精准预防和治疗靶点.