摘要背景:随着中国老龄化进程的加快,骨质疏松症患者也逐渐增多,而全基因组关联研究和单细胞转录测序的发展使得研究者们可通过将各组学研究数据相结合以发现更多与骨质疏松症相关的基因.目的:通过整合亚洲、欧洲人群的全基因组关联研究和转录组学,基于汇总统计数据的孟德尔随机化拓展骨质疏松症新的治疗靶点.方法:通过整合来自多个组织(血液、肌肉-骨骼)的顺式表达数量性状位点和蛋白质数量性状位点数据集(基因-组织表达项目组V.8选取了人类血液与骨骼-肌肉两种组织的表达数量性状位点数据集,基因-组织表达项目组是研究基因表达在不同组织/器官中变异及其与遗传调控关系的大型国际合作项目)及骨质疏松症全基因组关联研究数据(FinnGen数据库2021年发布的关于欧洲人种骨质疏松症的全基因组关联研究数据,FinnGen是芬兰的一个大型基因组研究项目;从日本生物银行数据库获取的2020年发布关于东亚人群的大规模全基因组关联研究,是日本主导的大规模人群队列研究项目,使用基于汇总统计数据的孟德尔随机化方法来鉴定骨质疏松症的相关基因,并使用共定位分析、单细胞测序及富集分析对已鉴定出的相关基因做进一步分析.所有数据均来自于已发表的研究或公开可用的数据,均已提供伦理审批书和知情同意书.结果与结论:①基于汇总统计数据的孟德尔随机化分析一共确定了64个(去除重复基因后)与骨质疏松症显著相关的基因,其中人类白细胞抗原(HLA)等位基因HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2和HLA-DRB5在2个结局数据集中得到了相互验证,具有显著相关性;②进一步的共定位分析表明,HLA-DQA2、HLA-DQB1具有共定位的证据(后验概率PPH4>0.8);③蛋白质数量性状位点分析结果表明,血浆中高水平的HLA-DQA2与骨质疏松症风险降低相关;④在单细胞测序分析方面,在骨质疏松症的免疫微环境中,树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞丰度较其他细胞群明显升高;⑤富集分析结果表明,鉴定出的基因在组织相容性复合物Ⅱ分子抗原呈递途径富集;⑥此次研究通过生物信息学结合亚洲、欧洲人群的全基因组关联数据,初步确定了几个以前尚未报道过的与骨质疏松症相关的基因,研究者们可在临床试验中进一步探索上述基因作为骨质疏松症新的治疗途径的潜力.