摘要背景:肌少症是老年退行性疾病,目前缺乏特异性治疗药物.免疫细胞异常是肌少症的危险因素,CD4+T细胞在骨骼肌修复与再生中发挥关键作用.以往研究主要采用全组织或血液表达数量性状位点数据鉴定药物靶点,难以揭示基因表达在特定细胞亚群及其动态激活状态下的调控效应.通过整合CD4+T细胞的动态表达数量性状位点数据,探究基因表达对肌少症免疫细胞特异性及激活时间点依赖性的影响,为开发精准免疫干预策略提供依据.目的:旨在揭示CD4+T细胞亚群不同激活时相的基因表达与肌少症的特异性因果关联.方法:基于SOSKIC等的研究(CD4+T细胞动态表达数量性状位点数据,涵盖欧洲人群46种"细胞-激活状态"表达谱)、Database of Immune Cell Expression,eQTLs and Epigenomics平台(由美国国立卫生研究院主导,提供免疫细胞表达数量性状位点数据)、eQTLGen平台(由37家机构联合构建,提供欧洲人群血液特异性表达数量性状位点资源库)、The Genotype-Tissue Expression平台(由美国国立卫生研究院主导,整合了欧洲人群的49种人体组织数据,提供骨骼肌表达数量性状位点数据)与GWAS Catalog平台(由欧洲生物信息学研究所开发,提供全球范围内的基因组广泛关联研究数据),系统开展两样本孟德尔随机化分析.首先,以CD4+T细胞动态表达数量性状位点为暴露,肌少症表型为结局进行孟德尔随机化分析,筛选候选基因.随后,利用免疫细胞、全血和骨骼肌组织表达数量性状位点数据进行孟德尔随机化分析验证基因特异性.同时,结合基于汇总数据的孟德尔随机化分析、异质性检验、共定位分析及差异基因表达分析(利用Gene Expression Omnibus数据库中编号为GSE111016的数据集)验证结果的可靠性.所有数据为公开汇总统计数据,符合伦理要求.所有分析严格筛选工具变量,并遵循观察性研究报告加强指南规范.结果与结论:①基于汇总数据的孟德尔随机化分析和异质性检验结果显示,RAS致癌基因家族成员29(RAB29)、NADH:泛醌氧化还原酶核心亚基S3(NDUFS3)和基质金属蛋白酶24反义RNA基因(MMP24OS)与肌少症存在特异性因果关联;CD4+初始T细胞激活5 d时RAS致癌基因家族成员29的表达水平和CD4+记忆T细胞激活5 d时基质金属蛋白酶24反义RNA基因的表达水平与肌少症风险呈正向因果关联;初始T细胞激活16,40 h时NADH:泛醌氧化还原酶核心亚基S3的表达水平与肌少症风险呈负向因果关联;②共定位分析进一步证实,RAS致癌基因家族成员29、NADH:泛醌氧化还原酶核心亚基S3和基质金属蛋白酶24反义RNA基因的表达数量性状位点与肌少症的全基因组关联研究信号共享潜在因果变异;③差异基因表达分析结果显示,相较于健康对照组,肌少症组的NADH:泛醌氧化还原酶核心亚基S3表达水平显著下调,RAS致癌基因家族成员29和基质金属蛋白酶24反义RNA基因的表达水平在两组之间无显著差异,经验证NADH:泛醌氧化还原酶核心亚基S3为CD4+T细胞中具有时序调控特性的潜在肌少症基因治疗靶点.该分析基于欧洲人群数据,未来可引入动态表达数量性状位点孟德尔随机化分析框架,开发与制定基于中国人群的T细胞功能时序精准调控干预策略.