摘要背景:骨坏死是一种致残性和难治性疾病,迫切需要探索潜在的生物标志物以期实现早预防、早诊断和早治疗.代谢组学研究表明,人体代谢物与骨坏死间具有相关性,然而血浆代谢物与骨坏死之间的因果关系尚未明确.目的:采用孟德尔随机化方法探究1400种血浆代谢物与骨坏死之间的因果联系,并提供一定的证据.方法:收集1 400种血浆代谢物(暴露因素)与骨坏死(结局因素)的公共数据,其中血浆代谢物数据源自2023年1月《Nature Genetics》对血液代谢物进行的全基因组关联研究,该研究涵盖了来自加拿大衰老纵向研究(Canadian Longitudinal Study on Aging,CLSA)队列的8 299名个体的1 091种血液代谢物和309种代谢物比率;骨坏死的单核苷酸多态性数据来源于芬兰的FinnGen公共数据库R12数据集,包含475 307个样本,其中骨坏死病例2 043例,对照组473 264例,所有参与者均为欧洲裔人群.利用Rstudio软件进行孟德尔随机化分析(逆方差加权法、MR-Egger法、加权中位数法、简单模式法以及加权模式法),再对结果进行异质性检验、基因水平多效性检验及Steiger方向性检验,确保结果的稳健性和可靠性.结果与结论:①鉴定出3种血浆代谢物与骨坏死存在显著的因果关系(P＜0.05),具体为腺苷一磷酸与缬氨酸比值(OR=1.303,95％CI=1.110-1.531,P=0.001,PFDR=0.07)、氧化型半胱氨酰甘氨酸水平(OR=0.888,95％CI=0.791-0.998,P=0.046,PFDR=0.05)、3β,17β-雄烯二醇二硫酸酯水平(OR=1.121,95％CI=1.020-1.231,P=0.018,PFDR=0.06);②腺苷一磷酸与缬氨酸比值和3β,17β-雄烯二醇二硫酸酯水平为骨坏死的风险因素,氧化型半胱氨酰甘氨酸水平为骨坏死的保护因素;③上述结果提示3种血浆代谢物与骨坏死之间存在因果关系,未来有望成为骨坏死早期诊断的潜在标志物以及干预骨坏死发生发展的潜在靶点.尽管此次研究基于欧洲人群数据,但仍可为中国骨坏死领域的相关研究提供一定的参考价值,未来国内的医学研究者也许可以通过检测和调节代谢物水平来实现对骨坏死的早期诊断和精准治疗.