摘要目的 探讨衔接蛋白复合物1σ2亚基(AP1S2)在帕金森病黑质的表达变化及其对α-突触核蛋白(α-Syn)病理进程的影响.方法 分析公共数据库中帕金森病患者与健康对照者黑质转录组数据(GSE114517数据集)、不同Braak病理分期帕金森病患者黑质转录组数据(GSE49036数据集),以及质谱分析获得的A53T转基因帕金森病模型小鼠黑质与α-Syn相互作用蛋白质组数据,交集筛选获得关键候选分子.通过鱼藤酮或α-Syn预形成纤维构建帕金森病细胞模型及A53T转基因帕金森病小鼠模型,采用Western blotting法和免疫组化染色检测AP1S2蛋白表达水平.联合分子对接模拟和细胞免疫共沉淀实验评估AP1S2蛋白与α-Syn的相互作用.小干扰RNA敲低AP1S2基因确定AP1S2蛋白表达变化及其对α-Syn病理进程的影响.结果 多组学分析筛选AP1S2基因可作为关键候选分子并确定其在帕金森病患者黑质中表达上调(Z=-3.675,P=0.000).不同Braak病理分期患者AP1S2基因表达差异具有统计学意义(χ2=17.225,P=0.001),且疾病晚期(Ⅴ～Ⅵ期)患者高于早期(0 期)患者(Z=-3.361,P=0.001).AP1S2基因对帕金森病发生(曲线下面积0.907,灵敏度0.882、特异度0.833,截断值5.948)和病理分期(曲线下面积 0.950,灵敏度 0.933、特异度 0.875,截断值 8.596)具有高度诊断价值.Western blotting法和免疫组化染色显示,鱼藤酮处理的细胞模型(F=36.710,P=0.000)、α-Syn预形成纤维诱导的细胞模型(t=3.907,P=0.017)和A53T转基因帕金森病小鼠模型(t=3.663,P=0.022)均呈现AP1S2蛋白表达水平升高.分子对接模拟预测AP1S2蛋白与α-Syn单体和纤维体均具有高结合亲和力(结合自由能分别为-11.00和-11.90 kcal/mol),细胞免疫共沉淀实验证实AP1S2蛋白与α-Syn直接结合.功能验证实验显示,AP1S2水平降低可导致SH-SY5Y细胞α-Syn寡聚化水平升高.结论 AP1S2基因在帕金森病患者黑质中表达上调,且不同Braak病理分期其表达存在差异,AP1S2可直接结合α-Syn并调控α-Syn寡聚化水平.AP1S2蛋白可能通过影响α-Syn稳态,参与帕金森病病理进程,对AP1S2蛋白和α-Syn同步放射示踪成像策略的开发及干预AP1S2蛋白表达有望成为帕金森病的新型辅助诊治策略.