换一批基于靶标结构的乙型肝炎病毒核心蛋白变构调节剂的设计、合成及活性分析
Target-based design,synthesis and activity analyses of hepatitis B virus core protein allosteric modulators
摘要[目的]本研究旨在通过结构修饰开发高效、低毒、成药性良好的新型抗乙肝药物,以克服现有药物无法彻底清除乙型肝炎病毒(HBV)共价闭合环状DNA(cccDNA)的局限性.[方法]以NVR3-778为先导化合物,基于其与HBV核心蛋白的结合模式,设计合成了系列Ⅰ和系列Ⅱ化合物,并在HepAD38细胞系中评估目标化合物抗HBV活性和细胞毒性.进一步通过分子对接和分子动力学模拟验证其结合模式和稳定性.[结果]苯磺酰胺类化合物(系列Ⅰ)和2位溴取代的苯甲酰胺类化合物(系列Ⅱ)在HepAD38细胞系中表现出不同程度的抗HBV活性和细胞毒性.其中,2位溴取代的硫脲化合物18在保持较高抗病毒活性(EC50=0.37μmol/L)的同时,展现出较低的细胞毒性(CC50＞100 μmol/L)和较高的选择指数(SI＞267.38).分子对接和动力学模拟结果表明,化合物18通过与HBV核心蛋白的关键氨基酸残基形成氢键,并在溶剂开口区引入硫脲基团,进一步增强了其结合稳定性.[结论]本研究通过可容纳区多位点结合的精准药物设计策略、溶剂开口区结构多样性修饰和生物电子等排,成功开发了具有高效抗HBV活性和低细胞毒性的新型化合物18,为慢性乙肝治疗提供了新的候选化合物,其与其他靶向cccDNA的药物联用可为功能性治愈提供新思路.
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关键词
乙型肝炎病毒(HBV)核心蛋白变构调节剂(CAM)NVR3-778分子对接分子动力学模拟hepatitis B virus(HBV)core protein allosteric modulator(CAM)NVR3-778molecular dockingmolecular dynamics simulation
分类号
R91（药物基础科学）
栏目名称
DOI
10.6043/j.issn.0438-0479.202505006
发布时间
2026-03-05（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
国家重点研发计划（2023YFC2606500）
国家自然科学基金（81903468）
山东省自然科学基金（ZR2019BH068）
潍坊市科技发展计划（2023YX038）
山东第二医科大学研究生科研创新基金（2025YJSCX004）
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