摘要目的 基于ProTox 3.0预测草甘膦的肝毒性靶点,并结合动物实验探究草甘膦诱导小鼠肝损伤及干扰胆汁酸代谢的作用机制.方法 通过ProTox 3.0预测草甘膦的作用器官及毒性靶点.雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、草甘膦暴露组,每组14只,42d后收集血清、肝脏,检测血清脂质谱[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C))、血清酶活性(丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)];苏木精-伊红染色(H&E)观察肝组织病理形态,油红O染色检测脂质沉积;超声影像分析肝实质回声特征;ELISA法检测羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)活性及炎症因子[环氧合酶-2(COX-2)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)];RT-qPCR法检测胆汁酸代谢通路关键基因[法尼醇X受体(fxr)、小异源二聚体伴侣(shp)、成纤维细胞生长因子15(fgf15)和胆固醇7α-羟化酶(cyp7a1)]mRNA表达.结果 ProTox 3.0预测草甘膦肝毒性风险为0.93,且与细胞色素P450代谢紊乱高度相关.动物实验表明,草甘膦显著升高TC、TG及LDL-C,降低HDL-C,并诱导酶(ALT、AST、AKP)活性升高.肝组织病理学显示肝细胞气球样变及脂滴沉积,超声影像提示肝实质回声增强.代谢酶检测显示草甘膦上调HMGR活性,促进胆固醇合成,同时激活炎症因子COX-2和MCP-1.关键基因分析表明,草甘膦显著抑制fxr及 cyp7a1表达,同时上调shp与fgf15水平,破坏胆汁酸负反馈调节.结论 草甘膦可能通过fxr/cyp7a1通路干扰胆汁酸代谢,进而引发脂代谢紊乱及炎症诱导肝损伤,为环境污染物肝毒性研究提供新视角.