摘要目的 KRAS基因突变是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的特定分子亚型.目前KRAS G12C抑制剂已获批用于临床,但疗效有限,针对其他 KRAS突变亚型的靶向药物正在研发中.为深入解析疾病机制并指导精准治疗,我们分析了 KRAS突变型(KRASmut)NSCLC的微环境中免疫浸润及抗氧化通路的特征.方法 对 KRASmut NSCLC的肿瘤标本进行组织病理学评估后,提取 DNA和 RNA 样本,完成肿瘤 523基因全景变异分析和转录组测序分析.结果 二代测序(next-generation sequencing,NGS)结果显示,162例 KRASmut NSCLC包括 68例 G12C、33例 G12D、32例 G12V、9例 G12A、6例 G13D、6例 Q61H/L和 8例其他突变亚型.常见的共突变基因包括 TP53、LRP1B、STK11(LKB1)、KEAP1、SPTA1、PTPRD、MGA、FAT1和 RBM10.TP53是最常见的共突变基因(n=94,58.0％),其次是 STK11(n=47,29.0％)和 STK11/TP53双重共突变(n=15,9.3％).根据 KRAS、TP53和 STK11的共突变模式,样本分为四组:KO(仅 KRAS突变,n=36)、KP(TP53mutKRASmut,n=79)、KL(STK11mutTP53wtKRASmut,n=32)和 KM(STK11mutTP53mutKRASmut,n=15).STK11突变的样本 STK11表达量低.KL组 KEAP1突变显著性富集(P=1.8×10-3);NRF2调控激活,基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)显示 NRF2调控基因显著富集(P=5.6×10-8),AKR1C 1/2、GCLC、GPX2、GSTP1、NQO1、PGD、SLC7A11和 PRDX1等 NRF2调控相关基因表达水平显著高于其他各组(P<0.05);CD274(PD-L1)表达水平显著低于其他各组(P=4×10-4),免疫评分偏低,呈现"免疫冷"的特征.结论 STK11mutTP53wtKRASmut(KL亚型)肺癌是一种独特的生物学亚型,具有"免疫冷"、NRF2抗氧化通路激活、基因组不稳定等生物学特征,该结果为在临床优化 KRAS突变型NSCLC精准诊疗策略提供了科学数据.