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N-WASP通过polyPro和VCA结构域调控大脑皮层神经元迁移

N-WASP regulates cortical neuron migration through its polyPro and VCA domains

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摘要在大脑皮层发育过程中,神经元迁移是一个动态的复杂过程,与细胞骨架构建和重塑的调控息息相关.N-WASP 蛋白是 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白家族(WASP-WAVE family)的一个重要成员,又名 WAS-like 蛋白(WASL),直接参与细胞骨架中肌动蛋白丝状分支的动态调控.本研究通过蛋白免疫印迹检测发现 N-WASP 表达于小鼠胚胎发育时期(E12.5~E18.5)的大脑皮层中,并且其表达水平随着发育逐渐降低.利用在体子宫内胚胎电转实验,结果发现过表达或者敲低 N-WASP 均会造成不同程度的大脑皮层神经元迁移障碍,说明 N-WASP在大脑皮层神经元迁移中起到关键作用.N-WASP蛋白主要包含4个结构域:WH1、GBD、polyPro和 VCA.为进一步研究N-WASP各结构域在神经元迁移中的调控功能,设计了一系列的显性负性突变实验.通过过表达结构域删除的N-WASP蛋白,发现△polyPro、△VCA和△WH1均能造成神经元迁移障碍.但是,过表达不能结合 Cdc42的 N-WASP蛋白(H208D突变体)却不能造成明显的神经元迁移障碍.另外,单独过表达 N-WASP的结构域polyPro或VCA能够造成神经元迁移障碍,而过表达WH1结构域却不能影响迁移.最后,通过过表达polyPro和VCA结构域同时删除的N-WASP (WH1-GBD),发现WH1-GBD结构域对神经元迁移没有明显影响.上述结果表明N-WASP蛋白主要是通过polyPro和VCA两个结构域调控大脑皮层神经元的迁移过程.